由于这些点突变,激活的磷酸化AKT水平在癌细胞系中显著增加,并且磷酸化AKT水平与对AKT抑制剂的敏感性相关。由于AKT突变的相对少见,其作为致癌驱动因子的重要性尚未彻底阐明。事实上,AKT活性的变化通常是通过上游AKT的激活突变或扩增,例如在PIK3CA或PTEN、生长因...
在乳腺癌中基本没有观察到mTOR的突变;相反,mTORC1通过上游PI3K-AKT信号、MAPK信号以及其他激活剂的作用被激活,并作为内分泌治疗耐药的机制。mTOR信号在内分泌耐药中依赖于AKT激活的程度尚不清楚。 PAM通路抑制剂的临床研究进展 近年来,针对PAM信号通路中的关键分子进行抗肿瘤治疗已成为领域热点,并取得了一系列突破性成...
为提高中国临床肿瘤医师对PAM信号通路抑制剂的认知,推进临床决策的精准性,2022年,我国发布了第一版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》。时隔两年,基于临床诊疗和药物发展的变化,《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳...
此外，在PD患者的肿瘤上皮细胞和基质/免疫细胞中，检测到系统性PI3K/AKT/mTOR信号通路被激活，且这种激活不能单纯归因于潜在的基因组变异。这表明肿瘤细胞中CDK4/6底物的表达/激活状态，以及肿瘤上皮细胞及其周围基质/免疫细胞中独立于基因组的PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，可能预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者对CDK4/...
目前在研的40多种PI3K–AKT–mTOR通路抑制剂有望在肿瘤的靶向治疗中发挥更大的作用。 PI3K–AKT–mTOR信号通路参与控制细胞代谢、运动、增殖、生长及存活等众多细胞过程,是人类癌症中最容易发生异常的信号通路之一。PIK3CA, PIK3R1, PTEN, AKT, TSC1,TSC2, LKB1, mTOR等一些通路关键基因的突变能够导致PI3K...
PI3K/Akt/mTOR信号通路是黑色素瘤中研究最多的致癌通路之一。它的过度激活与许多关键的癌症行为有关,包括细胞增殖、凋亡抵抗和转移。因此,该通路是预防和治疗黑色素瘤的一个有吸引力的靶点。迄今为止,已经开发了许多PI3K/AKT/mTOR抑制剂,并在黑色素瘤的临床试验中进行了测试。然而,治疗效率有限。这促使开发靶向该...
PI3K/AKT/mTOR抑制剂的耐药性问题复杂多样,涉及基因突变、信号通路代偿、表观遗传调控等多个层面。深入研究耐药机制,如通过单细胞测序揭示肿瘤异质性中的耐药细胞亚群,利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术探索关键耐药基因,是制定有效应对策略的关键。此外,联合用药策略,如与免疫治疗、化疗或其他靶向药物的联合,通过多途径阻断肿...
磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路是细胞内重要的信号传导通路之一,该通路的异常激活在多种疾病特别是恶性肿瘤中发挥着关键作用。近年来,靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制剂在抗肿瘤治疗中也取得了初步疗效,部分抑制剂已成功获批应用于临床,开启了 PI3K/AKT/mTOR 通路精准...
当mTOR被长期抑制后,S6K1的活性也会降低,S6K1对RTK的反馈抑制回路就会被解除,那么,将会有更多的补偿回路来补偿AKT和AGKs这些促进生存的因子,此外S6K1还可以抑制MEK-ERK信号通路,同样雷帕霉素可以解除对MEK-ERK的抑制,抑制临床上表现为雷帕霉素抵抗性。
图2. AKT调节下游多种信号通路3 二 PI3K/AKT/mTOR抑制剂各有一款药物获批上市,多款正在临床试验中 目前全球范围内,乳腺癌领域PI3K/AKT/mTOR抑制剂各有一款药物获批上市。最早上市的是mTOR抑制剂——依维莫司(everolimus),于2012年获FDA批准,与依西美坦联合治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,目前已经在国内上市。然...