靶向CerS4/PD-L1/caprin-1/Shh轴可使转移性乳腺癌对免疫疗法敏感。 该研究发现,响应CerS4/神经酰胺抑制的Shh/SMO/TGFBR1激活,参与了PD-L1的内化,导致细胞内PD-L1/caprin-1复合物的形成,刺激了Wnt/β-catenin相关基因的表达,诱导了TNBC的迁移和转移。 CerS4/C18-C20-神经酰胺的基因丢失或分子敲低在一定程度...
研究者们分析了经PD-L1抑制剂处理24小时的乳腺癌细胞,发现细胞膜上PD-L1的表达水平先降后升,其中的“后升”就是PD-L1内化和回收的结果;借助免疫共沉淀和质谱分析技术,研究者们初步筛选出能与PD-L1蛋白发生相互作用,可能介导了PD-L1内化和回收的蛋白,再结合患者预后资料分析后,Hsc70就是唯一满足所有条件的研究对...
PD-L1胞外结构域中存在的四个N-糖基化位点（Asn35、Asn192、Asn 200和Asn 219）对配体蛋白的稳定性是必需的，除Asn35外，所有其他糖基化位置对其与受体的相互作用都非常关键。BMS-1166特异性抑制部分PD-L1的糖基化，并通过阻断PD-L1从内质网向高尔基体的输出而使其功能失活。诱导PD-L1二聚和内化 化合物ARB...
pd - 1 / pd - l1免疫检查点抑制(ICI)是一种很有前景的治疗某些类型癌症的临床疗法,但仍有相当比例的患者产生耐药性。PD-L1在与抗体结合后倾向于内化,其中一部分是溶酶体介导的降解,然而,大多数内化的PD-L1可以储存在循环内体中并重新填充到细胞膜上,介导对靶向PD-L1的ICI治疗的抗性。因此,促进溶酶体降解和...
作者等人发现的PD-L1小分子抑制剂中,化合物4是PD-L1的双功能抑制剂,它可以促进PD-L1的二聚化和内化,并通过溶酶体依赖的机制显著诱导PD-L1降解。通过促进PD-L1的二聚化和内化,小分子PD-L1抑制剂功能上阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细...
值得注意的是,Hung团队开发了一种针对糖基化PD-L1(gPD-L1)和gPD-L1抗体-药物结合物(g-PD-L1-ADCs)的特异性抗体,它可以阻断PD-L1与PD-1的相互作用,并促进PD-L1内化以促进溶酶体介导的降解[114]。此外,他们的结果表明,g-PD-L1-ADC可激活细胞毒性T细胞,并发挥旁观者效应,杀死不表达PD-L1的癌旁细胞,表明...
PD-L1在与抗体结合后倾向于内化,其中一部分是溶酶体介导的降解,然而,大多数内化的PD-L1可以储存在循环内体中并重新填充到细胞膜上,介导对靶向PD-L1的ICI治疗的抗性。因此,促进溶酶体降解和抑制PD-L1的再循环是克服ICI治疗耐药的一种有希望的方法。CMTM6是一种普遍表达的蛋白,已被证明可以帮助PD-L1再循环回到...
化合物ARB-272572通过顺式相互作用的同源二聚体诱导细胞表面PD-L1二聚来抑制PD-1/PD-L1轴,这种同源二聚物通过快速内化到胞质中触发细胞表面PD-L1的快速丢失,从而防止与表达PD-1的细胞发生进一步相互作用。 与PD-L1结合而不干扰PD1:PD-L1复合物的形成 ...
此外,糖基化特异性抗PD-L1(抗gPD-L1)抗体可以阻断PD-L1–PD-1相互作用,促进PD-L1的内化和降解,并增强临床前模型中的抗肿瘤免疫反应。PD-L1的磷酸化调节其稳定性、亚细胞定位和功能(图4)。PD-L1在其非糖基化状态下不稳定。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)可以磷酸化PD-L1的残基T180和S184,这些残基随后被E3...
总而言之,作者发现并证实小分子化合物INCB086550能够显著抑制PD-1/PD-L1信号轴,导致PD-L1二聚及内化,从而增强机体T细胞免疫应答,发挥强大的抗肿瘤免疫功能,并在多种小鼠肿瘤模型和人体临床试验中展现出极大的治疗潜力和应用价值。 由于小分子药物特异性较差,可能存在多种靶标,因此后续应当对INCB086550的副作用展开更...