作者等人先前的研究表明,化合物4诱导PD-L1二聚化,随后细胞表面PD-L1内化。因此,用Alexa Fluor 488标记的PD-L1抗体标记RKO细胞表面的PD-L1,以探讨B9对肿瘤细胞表面PD-L1的影响。作用12h后,B9诱导RKO细胞表面PD-L1内化,与化合物4相同...
研究者们分析了经PD-L1抑制剂处理24小时的乳腺癌细胞,发现细胞膜上PD-L1的表达水平先降后升,其中的“后升”就是PD-L1内化和回收的结果;借助免疫共沉淀和质谱分析技术,研究者们初步筛选出能与PD-L1蛋白发生相互作用,可能介导了PD-L1内化和回收的蛋白,再结合患者预后资料分析后,Hsc70就是唯一满足所有条件的研究对...
PD-L1胞外结构域中存在的四个N-糖基化位点（Asn35、Asn192、Asn 200和Asn 219）对配体蛋白的稳定性是必需的，除Asn35外，所有其他糖基化位置对其与受体的相互作用都非常关键。BMS-1166特异性抑制部分PD-L1的糖基化，并通过阻断PD-L1从内质网向高尔基体的输出而使其功能失活。诱导PD-L1二聚和内化 化合物ARB...
pd - 1 / pd - l1免疫检查点抑制(ICI)是一种很有前景的治疗某些类型癌症的临床疗法,但仍有相当比例的患者产生耐药性。PD-L1在与抗体结合后倾向于内化,其中一部分是溶酶体介导的降解,然而,大多数内化的PD-L1可以储存在循环内体中并重新填充到细胞膜上,介导对靶向PD-L1的ICI治疗的抗性。因此,促进溶酶体降解和...
它减少了所需的剂量,以分泌IL-2,并迅速内化和降解PD-1。MEDI5752偏好肿瘤定位,与抗PD-1和抗CTLA4抗体组合相比,在体内显示出更优越的活性。两名晚期实体瘤患者对MEDI5752治疗显示出强大的部分反应。这代表了癌症免疫治疗的重大进步,通过选择性靶向PD-1+T细胞上的CTLA4提供独特的好处。
化合物ARB-272572通过顺式相互作用的同源二聚体诱导细胞表面PD-L1二聚来抑制PD-1/PD-L1轴,这种同源二聚物通过快速内化到胞质中触发细胞表面PD-L1的快速丢失,从而防止与表达PD-1的细胞发生进一步相互作用。 与PD-L1结合而不干扰PD1:PD-L1复合物的形成 ...
研究发现,CMTM6和SGLT2的表达可以通过诱导内化的PD-L1循环回到细胞膜来稳定PD-L1。去除CMTM6和卡格列净对SGLT2的药理学抑制均通过触发PD-L1降解表现出显著的抗肿瘤效率。此外,钙蛋白酶被证明可以诱导负载PD-L1蛋白的再循环内体(RE)转移到质膜。氨氯地平通过抑制钙流触发RE上PD-L1的自噬降解,从而增加肿瘤组织中...
体外试验显示,在表达PD-L1的肿瘤细胞中,SGN-PDL1V表现出内化(internalization)以及有效的细胞毒性。动物体内试验显示,SGN-PDL1V在多个肿瘤异种移植模型中,使用低至1 mg/kg(每周给药1次,共3次)的剂量同样可实现肿瘤退缩。重要的是,这种抗肿瘤活性在免疫功能低下的小鼠中也可观察到,这部分小鼠对PD-1/PD-L1抑制...
此外,糖基化特异性抗PD-L1(抗gPD-L1)抗体可以阻断PD-L1–PD-1相互作用,促进PD-L1的内化和降解,并增强临床前模型中的抗肿瘤免疫反应。PD-L1的磷酸化调节其稳定性、亚细胞定位和功能(图4)。PD-L1在其非糖基化状态下不稳定。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)可以磷酸化PD-L1的残基T180和S184,这些残基随后被E3...
值得注意的是,Hung团队开发了一种针对糖基化PD-L1(gPD-L1)和gPD-L1抗体-药物结合物(g-PD-L1-ADCs)的特异性抗体,它可以阻断PD-L1与PD-1的相互作用,并促进PD-L1内化以促进溶酶体介导的降解[114]。此外,他们的结果表明,g-PD-L1-ADC可激活细胞毒性T细胞,并发挥旁观者效应,杀死不表达PD-L1的癌旁细胞,表明...