通过反复多次的PD-1抑制剂的处理,在B-hPD-1/hPD-L1 mice模型上,我们成功建立了PD-1耐药的MC38细胞株。这些细胞一方面表现出对PD-1抑制剂的降低敏感性;另一方面,耐药的细胞株免疫抑制的肿瘤微环境可能是其耐药的主要原因[3-5],TILs的流式分析结果显示,对PD-1给药正常响应的肿瘤组织中,T细胞总数,CD8+T细胞及...
TLR7可被大多数RNA序列激活,而TLR9则被非甲基化CpG二核苷酸特异性激活,肿瘤内注射TLR激动剂可诱导干扰素反应信号和抗肿瘤CD8+T细胞,从而改善对PD-1抑制剂的耐药。因此,将TLR9激动剂与经批准的PD-1阻断疗法相结合是靶向癌症免疫逃避的有效方法。 CpG-A、CpG-B和CpG-...
除了正常的抗原表达、呈递、识别和成功激活T细胞,对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药可能是由于T细胞本身。T细胞异常免疫包括T细胞浸润不足、T细胞功能障碍和T细胞衰竭。 4、肿瘤抑制微环境 除了异常T细胞和PD-L1表达外,在肿瘤微环境中还有其他一些类型的细胞和细胞因子有利于肿瘤的发展,它们形成肿瘤抑制微环境,在耐药PD-1/PD-...
这些结果表明,Δ42PD-1阳性T细胞与PD-1抑制剂治疗耐药相关。 (抗PD-1 ICB导致HCC患者Δ42PD-1+T细胞频率增加) 如果把Δ42PD-1作为靶点,是否可以解决耐药问题呢? 研究团队在人肝细胞癌小鼠模型上进行了试验,使用靶向Δ42PD-1的单克隆抗体CH101治疗小鼠,结果发现,CH101对肿瘤的抑制作用比纳武利尤单抗更为显著。
陈志伟教授团队基于HCC患者队列和单细胞测序分析发现:Δ42PD-1+T细胞在HCC患者中比例明显升高,与PD-1+T细胞相比,这类细胞的肿瘤杀伤功能受到进一步抑制,且与HCC病情严重程度相关。 更重要的是,研究团队还发现Δ42PD-1与HCC患者对PD-1抑制剂治疗耐药相关,靶向Δ42PD-1的单克隆抗体在小鼠模型中显示出较好的治疗效果...
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)的诞生,改变了肿瘤的治疗模式。但是临床上仍有部分患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗没有应答,或应答后出现疾病进展。领域内对免疫检查点抑制剂耐药(ICI-resistant)的临床定义缺乏统一。为此,癌症免疫治疗学会(Society for Immunotherapy of Cancer,SITC)成立了一个工作...
公开资料显示,2014年9月,FDA批准首款PD-1抑制剂帕博利珠单抗上市,其适应症是用于治疗无法切除或转移的黑色素瘤患者。近些年,随着临床研究不断进行,陆续有其他癌种获批适应症,并且PD-1检查点抑制免疫疗法彻底改变了癌症治疗,但治疗后也并非100%有效,许多患者表现出耐药性。
PD-1免疫检查点抑制剂(PD-1 immune checkpoint blockade )治疗黑色素瘤(melanoma)具有显著的临床效果,但肿瘤耐药现象也很突出(60-70%)。具体来说,有些病人的肿瘤组织对PD-1疗法很敏感,治疗后肿瘤会得到有效的控制(reponsing);而有些病人却未能得到控制(non-responsing),即存在肿瘤先天性PD-1免疫治疗耐药性(IPR...
联合化疗和放疗是克服ICI耐药的重要策略。化疗可以杀灭或损伤肿瘤细胞,增加肿瘤抗原释放,有助于提高肿瘤对ICI治疗的敏感性;化疗有助于清除骨髓来源巨噬细胞、Treg和肿瘤相关巨噬细胞,三者是非常重要的免疫抑制细胞[46]。如在结肠癌肿瘤模型研究发现,环磷酰胺可以清除Treg,并和ICI产生协同抗肿瘤效应;阿霉素可清除骨髓来源...