通过优先识别折叠p53蛋白的抗体PAb1620检测，研究人员发现，砒霜和KAsO2对有R175H结构性突变p53蛋白的折叠存在惊人促进作用。简单地说，就是砒霜能恢复有R175H结构性突变p53蛋白的抑癌活性。而另外两种化合物的这种活性则要弱的多。 随后研究人员用另外4个不同的p53结构性突变细胞系检验了砒霜的效果，用PAb1620抗体...
在p53+/+、p53-/-和p53 R172H基因敲入小鼠模型中,腹腔注射NSC319276 (5 mg/kg)对p53(R172H/R172H)小鼠产生较强的毒性,只有30%存活,而p53+/+和p53-/-小鼠,则100%存活。NSC319726抑制TOV112D-p53 (R175H)移植瘤,而非H460 (p53+/+)和MDAMB468-p53 (R273W)移植瘤的生长。[1] ...
通过优先识别折叠p53蛋白的抗体PAb1620检测,研究人员发现,砒霜和KAsO2对有R175H结构性突变p53蛋白的折叠存在惊人促进作用。简单地说,就是砒霜能恢复有R175H结构性突变p53蛋白的抑癌活性。而另外两种化合物的这种活性则要弱的多。 随后...
对于更常见的p53-R175H突变,发现了硫氢酸二酮药物ZMC1(NSC319726),它促进锌结合,迫使突变体进入野生型构象。 突变p53的聚集可以通过ReACp53和ADH-6缓解,部分解聚的突变p53恢复了肿瘤抑制作用。 突变p53的一些GOF特性也是可靶向的,如NSC59984通过促进突变p53降解,释放被锁定的p73来抑制肿瘤生长。 其他药物如ganetespi...
另外发现p53 R175H和p53 R273H突变体促进了EGFR和整合素α 5β 1再循环回细胞表面,从而增加了肿瘤的侵入性和转移性 [ 28 ]。值得一提的是,p53突变所致的该效应与p63的转录抑制有关 [ 29 ]。另外有研究 [ 30 ]报道,在p53突变型胰腺癌中p53突变体与PDGFRβ信号通路激活所致侵袭性增加密切相关。同样在p53 ...
能修复突变p53R175结构和功能。具体来说这种化合物能通过广泛细胞凋亡,杀死p53R175H敲除小鼠,以175等位基因特异性突变p53依赖模式,抑制异种移植肿瘤生长。研究还证明,这种活性还依赖于NSC319726的锌离子螯合特性,以及氧化还原反应。这些数据都表明NSC319726可以作为p53R175H重新激活剂,用于p53靶向药物研发。研究者的筛选方...
加入这个对照样品有助于评估恢复剂离完全恢复p53功能还有多远。比如,尽管ATO上百倍地促进p53-R175H这一低温敏亚型结构型突变体的蛋白折叠,实现了蛋白折叠的完全恢复;但它仅仅3-4倍地提高p53-R175H的转录活性,远远不足以实现转录活性的完全恢复。 第三项标准是需加入一组功能恢复潜力明确的p53突变体作为内部对照。
这种药物能刺激某些获得错误折叠构型的p53突变体(所谓的结构p53突变体,如图1中的R175H)和某些TP53功能减弱突变体(如Y107H)的重新折叠,而对于保持正常折叠的p53突变体(p53接触突变体)的效果则不那么显著。 目前,三氧化二砷正在与地西他滨联合用于MDS或AML患者的I期临床试验中(NCT03855371),并以单药疗法用于携带TP5...
Here, we aim to study how these mutations affect the secondary, tertiary and quaternary structure of p53 protein. We choose eight significant hot-spot mutants (R175H, R248W, R248Q, G245S, R249S, R273C, R273H, R282W) which are frequently found in cancer patients. In this study, ...
加入这个对照样品有助于评估恢复剂离完全恢复p53功能还有多远。比如,尽管ATO上百倍地促进p53-R175H这一低温敏亚型结构型突变体的蛋白折叠【4】,实现了蛋白折叠的完全恢复;但它仅仅3-4倍地提高p53-R175H的转录活性,远远不足以实现转录活性的...