同时,p53也限制了癌细胞对能量物质的摄取,极大地抑制了癌细胞的生长。 TSC2受p53转录调控,被AMPK激活,抑制mTOR信号通路,调节能量代谢。 PTEN可以通过抑制PI3K/AKT信号通路来减少细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取,增加线粒体氧化磷酸化。同时可以抑制MDM2的磷酸化和核易位,从而提高...
p53可以通过多种方式抑制mTOR通路,其中诱导SESTRIN家族蛋白SENS1和SENS2,以及激活DDIT4(也称为REDD1)是两个重要途径。果然,5KR p53相对于4KR丧失了激活这几个基因的能力,从而不再能抑制mTOR通路。 进一步的回复实验,在p53 5KR和KO小鼠中,通过向鼠粮添加mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin),果然能够有效减缓小鼠肿瘤的...
DBD中几个赖氨酸残基的乙酰化对于p53激活的能力至关重要,可以以启动子特异性的方式影响细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、铁死亡和mTOR通路。p53乙酰化在肿瘤抑制中的作用可以通过一系列乙酰化缺陷型(KR mutation)基因敲入小鼠模型得到最好的说明...
p53-4KR 和 p53-5KR 突变体进一步消除了其调节铁死亡和 mTOR 通路的能力,再现了在 p53 缺失小鼠中观察到的其肿瘤抑制功能的丧失。可见,p53受到乙酰化修饰对于其正常发挥调控细胞周期停滞、衰老、凋亡、铁死亡和代谢等过程起着重要作用。 (3)磷酸化修饰磷酸化修饰一定程度上可理解成p53功能的启动机制。丝氨酸和苏氨...
进一步的回复实验,在p53 5KR和KO小鼠中,通过向鼠粮添加mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin),果然能够有效减缓小鼠肿瘤的发生。 综上,该研究延续和发展了顾伟教授实验室十多年的研究方向。证明了调节铁死亡和mTOR通路对于p53抑癌功能的重要性。另外,铁死亡本质上也是一种代谢性细胞死亡形式,可见p53对于肿瘤代谢的调控是其抑...
定位于细胞质中的p53突变体可以通过激活mTOR信号而有利于肿瘤细胞的存活。而p53突变体同样还可以激活细胞迁移相关的信号通路,如RhoA/ROCK,EGFR/integrin再循环,Myo10,Pla2g16等促进癌症的侵袭和转移。因此,靶向p53突变体的各类获得性功能,有望为治疗携带突变型p53肿瘤的药物研发提供一个新的视角。
此外,研究还发现血清激活的 mTORC1 信号通路可通过 S6 激酶刺激 CAD 在 Ser1859 位点磷酸化,进而导致 p53 失活。单独敲低不同的去酰胺酶实验表明,只有 CAD 敲低能显著增加 p53 活性,且共免疫沉淀实验证实了 p53 与 CAD 之间的相互作用。 CAD 对 p53 介导的细胞增殖的影响...
近日,来自布里格姆妇女医院的研究人员在该领域终于取得了突破:利用纳米技术,他们使用合成纳米颗粒恢复了p53基因的活性,并成功延迟了p53缺陷型肝癌细胞和肺癌细胞的生长,而且在极大程度上增强了mTOR抑制剂的治疗敏感性。 在肿瘤领域,mTOR信号通路是众多致癌基因和致癌分子在细胞内进行信号传递的枢纽,可通过介导肿瘤抗凋亡、...
进一步的回复实验,在p53 5KR和KO小鼠中,通过向鼠粮添加mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin),果然能够有效减缓小鼠肿瘤的发生。 综上,该研究延续和发展了顾伟教授实验室十多年的研究方向。证明了调节铁死亡和mTOR通路对于p53抑癌功能的重要性。另...
早在20年前,PI(3)K信号就被视为一条与病毒癌基因密切相关的信号通路。近5年,人们发现在所有的散发性肿瘤中这条信号通路常见。在淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、前列腺癌以及其它癌症中这条通路都具异常性。PI(3)K信号通路可以通过激活RTK和Ras,进而活化下游的靶蛋白mTOR。需要指出的是,丝/苏氨...