约15%的crc存在DNA错配修复(dMMR)系统缺陷,从而导致基因不稳定状态,也称为微卫星不稳定(MSI)。MMR基因的失活是由于Lynch综合征的生殖细胞系突变或散发病例的体细胞失活。这一缺陷导致了高肿瘤突变负荷和几种新抗原的产生,这些新抗原...
约15%的crc存在DNA错配修复(dMMR)系统缺陷,从而导致基因不稳定状态,也称为微卫星不稳定(MSI)。MMR基因的失活是由于Lynch综合征的生殖细胞系突变或散发病例的体细胞失活。这一缺陷导致了高肿瘤突变负荷和几种新抗原的产生,这些新抗原驱动了高抗肿瘤免疫应答和大量强PD-L1表达的肿瘤浸润淋巴细胞。在mCRC中,dMMR/...
在正常细胞中DNA错配修复系统可以快速修正这种错误,但是肿瘤组织中常见错配修复基因缺陷,引起重复单位插入或缺失导致微卫星长度改变,从而表现为MSI,即微卫星不稳定性(microsatellite instablility), 已有研究表明,MSI与肿瘤的发生密切相关。 临床已将MSI作为结直肠癌(CRC)预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物,主要应用...
从免疫治疗角度分析,已有研究结果表明,同时包含基因融合和MSI-H的样本,比无基因融合仅MSI-H的样本,免疫相关的基因STING 和 MHC-II mRNA表达更高,表明基因融合和MSI-H共存的患者可能对免疫治疗的应答更好[2]。从靶向治疗的角度分析,基因融合和MSI-H共存的细胞系KM12细胞系(CRC, TPM3-NTRK1, MSI-H)和PDC细胞...
在结直肠癌(CRC)中,MSI-H/dMMR肿瘤通常预后较好,但对辅助氟嘧啶单药治疗的效果却不明显,这提示在制定治疗方案时应考虑患者的MSI/MMR状态。针对MSI-H/dMMR GC患者的细胞毒性化疗效果已在既往探索性分析和回顾性研究中进行了评估...
从靶向治疗的角度分析,基因融合和MSI-H共存的细胞系KM12细胞系(CRC, TPM3-NTRK1, MSI-H)和PDC细胞系(结肠癌, SCYL3-NTRK1, MSI-H)在体外和PDX模型中对NTRK抑制剂(恩曲替尼、克唑替尼、CEP701和NMS-P626)均敏感,这表明基因融合和MSI-H共存的患者在TKI治疗中也可以获益[3-6]。
BRAF V600E突变CRC肿瘤有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润,预示着BRAF V600E突变型患者更可能从免疫治疗获益。KEYNOTE-164研究中,帕博丽珠单抗治疗在MSI-H/dMMR CRC的亚组分析显示:BRAF V600E突变组总缓解率达55%(5/9);而在Checkmate-142研究中,双免疫治疗MSI-H/dMMR mCRC亚组分析显示BRAF突变患者的ORR和...
3.5髓系来源的抑制细胞 3.6新抗原、免疫原性和突变负荷 众所周知,MSI-H/MMR-D型CRC患者由于MMR缺陷导致的移码突变而具有更高的肿瘤突变负荷。这些DNA序列的变化导致新抗原的形成,使MSI-H/MMR-D型CRC比MSS CRC更具免疫原性。这个现象提出了一个关于DNA突变结果的重要因素:数量与质量。移码突变导致蛋白的抗原结构的...
在MSI-H CRC中普遍发现B2M突变可损害抗原提呈。研究发现,B2M的突变和蛋白表达的缺失也可能使患者从免疫治疗中获益。值得注意的是,在确定MSI或dMMR状态时,免疫组化和PCR(聚合酶链式反应)的结果可能存在差异。MSI或dMMR状态的误诊可能是免疫检查点抑制剂耐药的直接原因。因此,以上两种方法应常规执行。
在患者的治疗上,BRAF V600E+MSI-H的CRC患者证实有较高水平的CD8+肿瘤淋巴细胞浸润,对免疫治疗的敏感性较高,所以免疫检查点抑制剂(ICI)是BRAF V600E+MSI-H结直肠癌患者潜在的后续治疗方案[5]。在KEYNOTE-164研究中,帕博利珠单抗治疗BRAF V600E+MSI-H亚组的CRC患者的总缓解率达55%(5/9)[6];而在Checkmat...