已有研究表明,METTL3-METTL14异常表达与多种癌症的发生发展有关,但其突变如何影响甲基化特异性尚不明确。此外,METTL14的R298位点(METTL14R298P)是癌症中最常突变的位点之一,传统认为其导致功能缺失,但其功能尚未完全阐明。 近日,美国得克萨斯大学西南医学中心Yunsun Nam团队揭示了癌症相关突变如何通过改变METTL3-METTL...
图1. METTL3-METTL14复合物PROTAC作用示意图 在这项研究中,研究人员尝试开发一种有效的治疗工具,可以破坏METTL3和/或METTL14的稳定性,研究人员以METTL3抑制剂UZH2作为METTL3结合配体,设计并合成了一系列靶向METTL3 PROTACs分子,然后,他们运用Western Bolt研究了...
METTL3-METTL14甲基转移酶复合物是负责催化m6A的关键元件,其中METTL3起主要催化功能,METTL14维持结构完整与RNA结合。研究表明METTL3在多种癌症中异常表达,是表观遗传最热门的靶点之一。自2016年METTL-METTL14晶体结构被解析以来,科学家一直尝试开发针对METT...
近日,美国得克萨斯大学西南医学中心Yunsun Nam团队揭示了癌症相关突变如何通过改变METTL3-METTL14复合体对RNA甲基化(m6A)的特异性来促进肿瘤发生。研究发现,METTL14的R298P突变能够改变m6A的序列偏好,优先修饰含有GGAU motif的非典型位点,导致非典型m6A修饰位点累积,激活促癌通路(如WNT信号),从而促进细胞迁移、侵袭和肿...
科研人员这些新的发现揭示METTL3/METTL14虽然作为经典的mRNA修饰酶,但在维持核仁的相分离和功能方面发挥关键作用。该发现不仅揭示了METTL3/METTL14维持细胞功能的一个从未报道的机制和作用,而且也有助于体现核仁这样一个无膜亚细胞结构如何维持其正常结构和功能。
该研究发现了RNA甲基转移酶复合物METTL3/METTL14具有维持人胚胎干细胞中核仁完整性的新功能。 METTL3/METTL14是已经被证明的经典甲基转移酶复合物(MTC),通过催化mRNA上的N6-腺苷甲基化(m6A)参与多种RNA代谢过程,包括RNA稳定性、剪切、转运和翻译等过程,进而调控多种生物学过程和疾病发生。近期,MTC的非经典作用被...
他们证实METTL3-METTL14依赖性的5mC和m6A对于胚胎干细胞分化为胚状体都是必不可少的,早期分化过程中关键分化基因的上调取决于5mC增加和m6A减少之间的动态平衡。这些发现为人们理解表观遗传学和表观转录组学如何结合调节基因表达、影响发育和可能的其他生物过程增加了一个令人惊讶的维度。
鉴于METTL3-METTL14复合物在肿瘤发生中的重要作用,开发特异性的METTL3-METTL14抑制剂是一个新兴且有前景的研究领域。到目前为止,只有少数靶向METTL3-METTL14复合物催化活性的METTL3 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 竞争性抑制剂被开发出来,例如UZH2和STM2457。STM2457在AML细胞系中表现出强大的抗白血病潜力,而对正常造血没...
自 2016 年 METTL-METTL14 晶体结构被解析以来,科学家一直尝试开发针对 METTL3 的抑制剂,直到 2021 年英国 STORM Therapeutic 开发首个 METTL3 小分子抑制剂 STM2457 用于白血病的治疗,虽已进入临床一期,但其在实体瘤上的效果未知。 进一步优化获得更高活性的订书肽抑制剂 RSM3 ,该多肽具有广谱的抑癌特性,能够...
通过晶体结构分析,发现R298P突变导致METTL3-METTL14复合体的构象改变,从而改变了对RNA序列的偏好性。 R298P突变通过增加GGAU位点的甲基化,影响WNT信号通路和细胞运动相关基因的表达。 MeRIP-seq在本研究中的重要作用 检测m6A修饰位点:通过MeRIP-seq,研究者全面分析了不同METTL14突变对m6A修饰图谱的影响,揭示了R298P突...