发现抗凋亡MCL-1可以与长链酰基辅酶A合成酶1(ACSL1)上的BH3样结构域结合,从而促进线粒体脂肪酸氧化FAO,破坏两者间的这种相互作用会抑制小鼠细胞、肝脏和心脏
AZD5991联合Gilterinib或MRX-2843还可协同诱导来自FLT3-ITD和-TKD AML患者的原代AML细胞凋亡,该患者在诱导3化疗后未能实现缓解(图6H)。这些结果表明,联合抑制Mcl-1和抑制FLT3对化疗耐药AML细胞具有良好的抗白血病活性,而联合抑制FLT3通过JAK2/STAT5途径抑制c-Myc在联合抑制AZD5991和联合抑制Gilteritinib或MRX-2843抑制...
虽然MCL-1抑制剂的研发已取得重大进展,但是在研发过程中仍然面临着一些问题:首先,大部分报道的Mcl-1抑制剂由于药物理化性质差、膜通透性低、血清蛋白结合率高等因素导致抗肿瘤活性较差;其次,部分进入临床试验阶段的Mcl-1抑制剂(AZD5991, AMG-176等)由于副...
令研究人员惊讶的是,MCL-1/ACSL1之间的结合发生在调节MCL-1抗凋亡功能的完全相同的界面上。 “我们最初制作了MCL-1的突变版本,试图增强其与非凋亡蛋白(如ACSL1)的相互作用。当突变的MCL-1破坏与ACSL1的结合时,我们感到震惊。这一初步发现使我们能够将相互作用映射到MCL-1的结合口袋。” 这为MCL-1抑制剂临床试...
UMI-77是一种MCL-1特异性抑制剂,最早由密歇根大学医学院的一个团队开发[2],目标是阻断MCL-1与Bax/Bak之间的相互作用,从而允许Bax/Bak诱导凋亡。由于MCL-1是UMI-77的靶点,研究者调查了是否这一抗凋亡蛋白参与了UMI-77驱动的线粒体自噬激活。结果显示,在HEK293T和HeLa细胞中,MCL-1敲低可阻止UMI-77诱导的线粒...
MCL-1是一种特别的抗凋亡分子,其结构与其他抗凋亡蛋白不同,而且经历了与泛素-蛋白酶体系统调节MCL-1周转相关的翻译后修饰,因此,它的表达受到细胞信号的严格调控。MCL-1具有进入线粒体基质所需的氨基末端线粒体靶向序列,定位于基质的MCL-1不具有抗凋亡功能,而是能促进正常的线粒体动力学和氧化磷酸化;相反,全长...
牛诱导骨-髓白血-病细胞分化蛋白Mcl-1(MCL1)ELISA检测试剂盒检测原理:试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)。往预先包被样本抗体的包被微孔中,依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体,经过温育并 洗涤。用底物TMB显色,TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色,并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的...
nature publishing group ARTICLES OPEN Downregulation of Mcl-1 has anti-inflammatory pro-resolution effects and enhances bacterial clearance from the lung CD Lucas1, DA Dorward1, MA Tait1, S Fox1,2, JA Marwick1, KC Allen1, CT Robb1, N Hirani1, C Haslett1, R Duffin1 and AG Rossi1 ...
Mcl-1 (Myeloid Cell Leukemia 1) is a member of the Bcl-2 family of proteins. Alternative splicing results in two distinct isoforms: Mcl-1L (long) enhances cell survival by inhibiting apoptosis, while Mcl-1S (short) promotes apoptosis. The elimination of Mcl-1L is an early and required ste...
值得一提的是,MCL-1作为抗癌靶点,正在多项临床试验中接受评估,诺华、安进、阿斯利康等制药巨头均有项目处于临床开发阶段。MCL-1作为线粒体自噬调节因子的这一新角色可能会开启其在AD这一全新疾病领域的药物研发。 参考资料: [1]Xufeng Cen et al. Pharmacological targetin...