表明了抗LAG-3增强了CD8+T细胞的抗肿瘤效应功能,但这可能是以牺牲CD8+T细胞的长期持续存在为代价,阐明了为什么与仅靶向PD-1的单药治疗相比,靶向PD-1和LAG-3这两个检查点的联合治疗能够进一步改善癌症患者结局。
1. LAG-3和PD-1共同作用于CD8+T细胞,导致细胞耗竭并减少抗肿瘤活性。 为了评估PD-1和LAG-3对肿瘤耐受的作用,作者使用具有Pdcd1L/L和Lag3L/L-YFPfloxed等位基因的条件性敲除小鼠与表达由E8I增强子和CD8a启动子驱动的Cre的小鼠(E8...
其次，LAG-3在调节TOX的表达方面发挥着关键作用，而TOX对于维持T细胞耗竭状态的持久性至关重要。LAG-3的缺失会导致T细胞耗竭的持久性受损，特别是在与PD-1阻断剂联合使用时，会进一步诱导干细胞样记忆性CD8 T细胞的增殖。最后，联合缺失LAG-3和PD-1会显著增强CD8 T细胞的功能，包括提升细胞毒性、促进IFN-γ的产生...
此外，有研究认为LAG-3参与了调节性T细胞（Treg）的抑制性作用[1]。当处于肿瘤环境或慢性感染时，长期的抗原刺激会导致LAG-3持续高表达，引起T细胞耗竭（exhaustion）。因此，阻断LAG-3信号通路能促进耗竭T细胞恢复功能。此外，与CTLA-4和CD28不一样，研究表明LAG-3可能不是通过与CD4竞争配体MHC II来调控T细胞活性，...
它作为一种新的LAG-3配体出现,能与LAG-3结合形成独立于PD-1/PD-L1的新免疫检查点通路,导致T细胞耗竭和随后的功能障碍,以及肿瘤细胞逃避免疫监视。除了在肝脏和胰腺中相对较高的表达外,FGL1在肿瘤组织(包括肺、前列腺、黑色素瘤、结直肠、乳腺和脑肿瘤)中表达上调。
LAG-3是一种抑制性调节分子，在T细胞活化，增殖和体内稳态的调节中发挥重要作用，在T细胞耗竭的免疫微环境中，经常可以发现LAG-3与PD-1共表达。LAG3基因与人CD4基因具有20％的同一性，并以高亲和力结合MHCII类分子。LAG3不是由静息T细胞表达，而是在T细胞活化后数天上调。LAG3的已知特征和功能使其成为免疫调节的...
图2 LAG3抗体在T细胞耗竭以及与α-PD-1抗体联合治疗中的作用 B-hLAG3 plus小鼠蛋白表达分析 通过流式细胞术对野生型C57BL/6和B-hLAG3 plus纯合鼠中LAG3蛋白表达进行分析。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hLAG3 plus纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗LAG3抗体进行流式细胞术分析。结果显示:...
Tebotelimab（特泊利单抗）是一款由MacroGenics开发的靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体，旨在同时阻断PD-1和LAG-3信号通路，以维持或恢复耗竭T细胞的功能。用于治疗头胃癌、乳腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。2018 年再鼎医药以2500万美元的首付款引进其在中国的权益。据此前披露的I期临床试验数据显示，Tebote...
临床研究中发现LAG-3和PD-1共表达的肿瘤中的T细胞处于耗竭状态。在NY-ESO-1的卵巢癌样本中,LAG-3和PD-1共同作用导致CD8+T细胞无法激活,进而抑制细胞因子释放使肿瘤逃逸免疫系统监督。同样,在NSCLC样本中发现,LAG-3和PD-1/PD-L1的表达正相关,且LAG-3和PD-L1低表达的病人会有较好的预后。LAG-3和CTLA-4两者...