RMC-6236是一种新型的口服、非共价 RASMULTI(ON)抑制剂,它对典型 RAS 亚型的突变型和其它变体均具备活性、对 GTP 结合或分离状态都具有选择性。临床前研究表明,RMC-6236 可以持续、高强度抑制多种 RAS 突变肿瘤的生长,特别是存在 KRAS G12X(X = A、D、R...
RMC-6236是一种新型的口服、非共价 RASMULTI(ON)抑制剂,它对典型 RAS 亚型的突变型和其它变体均具备活性、对 GTP 结合或分离状态都具有选择性。临床前研究表明,RMC-6236 可以持续、高强度抑制多种 RAS 突变肿瘤的生长,特别是存在 KRAS G12X(X = A、D、R、S 或 V)突变的胰腺癌和非小细胞肺癌。I 期临床...
导读 RAS基因是人类发现的第一个原癌基因,其突变是恶性肿瘤中最常见的原癌基因突变之一,约20%的恶性肿瘤存在RAS 突变,其中75% 为KRAS突变¹。尽管发现较早且极为常见,但几十年来对KRAS靶点的探索始终无功而返,直到近年来KRAS G12C抑制剂的研发,才宣告“不可成药”彻底成为了历史。那么在结直肠癌(CRC)中,KR...
基于分子生物学分析和药物作用机制,学界认为,在mCRC中,KRAS G12C抑制剂合并RAS-MAPK通路阻断是比KRAS G12C抑制剂单药治疗更有效的治疗手段,因此KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗成为了该领域新的探索方向。 例如,CodeBreaK 300研究显示,相比标准治疗曲...
MAPK激酶通路:由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化组成,调节细胞周期和细胞增殖,在相关突变机制的作用下,可以促进细胞增殖和分化; PI3K-AKT-mTOR通路:PI3K通路在RAS突变中经常上调,从而促进细胞存活并增加其抗凋亡的能力; TIAM1-RAC和RAL通路:TIAM1-RAC通路参与细胞骨架重排和细胞迁移,RAL可促进细胞迁移以及RAS依赖性肿瘤生长...
KRAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一,占RAS突变的85%左右。人类35%～49%的结直肠癌(CRC)和20%～30%的非小细胞肺癌均是KRAS基因突变驱动的。在KRAS G12C突变的研究中发现一个可靶向的半胱氨酸位点,靶向KRAS G12C的新药sotorasib、adagrasib相继开展了临床研究。在2024年美国癌症研究协会(AACR)年会上,ada...
目前,针对KRAS G12C靶点的研究方兴未艾,而对KRAS G12D等其他靶点的探索以及泛RAS抑制剂的研发也已进入临床开发阶段。 MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价 KRAS G12D 抑制剂,目前已经获得了 FDA 批准,获得新药临床试验申请批准,在 2023 年已经开始进入 I/II 期临床阶段。临床前研究结果显示:MRTX...
BI-2852 在机理上不同于共价 KRASG12C 抑制剂 (结合 switch II)，与活性 KRASG12D 结合强度是与 wt-KRAS的 10 倍 (740 nM vs 7.5 μM)。BI-2852 阻断 GEF，GAP 和效应子与 KRAS 的相互作用，导致下游信号传导的抑制和 KRAS 突变细胞中的抗增殖作用。由于RAS基因活性区域的高度同源性，该分子能够靶向...
因既往被认为难以成药的RAS蛋白结构的特殊性,学者们从未停止在KRAS下游通路的探索。小分子多靶点药物索拉非尼在治疗多线耐药的非小细胞肺癌患者的III期临床研究中[6],亚组分析提示无论有无KRAS突变,索拉非尼较安慰剂均能延长PFS,但对OS无明显差别。
KRAS G12D mutation is one of the most prevalent subtypes in RAS mutant cancers. However, no results of KRAS G12D inhibitors from any clinical trials have been reported yet. HRS-4642 is a highly selective KRAS G12D inhibitor. Here, we report preliminary results of the dose escalation part...