直到近年,在KRAS G12C突变体发现第12位密码子处发生甘氨酸到半胱氨酸(Cys12)的改变,使小分子抑制剂通过结合GDP KRAS蛋白上一个氨基酸口袋Switch II的半胱氨酸残基(共价结合位点)将KRAS蛋白锁定在失活构象,进而抑制了KRAS下游信号通路的持续激活,...
Adagrasib（阿达格拉西布）是一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，它为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗希望。2022年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于KRYSTAL-1临床研究加速批准了Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的二线或后线治疗，2023年1月欧洲药品管理局（EMA）也授予...
此外，还有一种口服multi KRAS抑制剂JAB-23400，在体内和体外均展现出较高的抗肿瘤活性，能够覆盖G12D、G12V、G13D、G12A、G12R、Q61H等多个亚型，且不抑制HRAS和NRAS。目前，该药物已完成候选药物分子研究，预计将在2024年上半年提交研究性新药申请。另外，RMC-6236作为一种新型口服非共价RASMULTI(ON)抑制剂，...
近日(2024年11月8日),肺癌圈再次传来一则振奋人心的好消息,我国第二款KRAS G12C抑制剂——格索雷塞片,获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于成人既往至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCL...
总体而言，这项研究为寻找更广泛的 KRAS 突变型抑制剂提供了新思路，尤其是针对 KRAS G12D 和 KRAS G12V，为治疗胰腺癌等高发癌症开辟了新的治疗途径。原文文献：Kazi A, Ranjan A, Kumar M V V, et al. Discovery of KRB-456, a KRAS G12D switch-I/II allosteric pocket binder that inhibits the ...
2021年，美国FDA批准了首个KRAS G12C抑制剂——索托拉西布（sotorasib）用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。索托拉西布通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基共价结合，使其锁定在非活性状态，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。效果显著：联合用药表现出更长的进展生存期 近期，一项发表在权威期刊《...
一场围绕泛KRAS抑制剂战斗号角吹响了。KRAS的终极之战 能被称作KRAS终极之战，Pan-KRAS的价值显然不言而喻。具体来看，其价值在以下三个层面得到体现：第一，更广泛的覆盖群体。众所周知，KRAS突变分为多个亚型，无论是针对G12C、G12D还是其他GXXX，都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目标则是一劳永逸，实现对...
KRAS突变的类型及分布 KRAS基因突变主要发生在密码子12、13、61等位点,包括G12D、G12V、G12A、G12C、G13D、G13R、Q61H、Q61L等。不同肿瘤类型中这些突变的分布和频率存在差异,其中G12D、G12V和G12C是最常见的突变类型。这些突变是肿瘤发生和进展的关键因素,针对这些突变位点开发特异性抑制剂是改善肿瘤治疗...
随着对KRAS突变体结构研究的深入，研究人员发现KRAS G12C引入的半胱氨酸易形成共价键。2013年Ostrem等人首先发现KRAS G12C选择性抑制剂能够与突变体的半胱氨酸结合，锁定KRAS在失活状态，进而抑制肿瘤生长。这一发现加速了KRAS靶向药物研发进程，为打破KRAS无靶向药僵局奠定基础。10年：2款KRAS抑制剂上市 直到2021年和...