目前,对于KRASG12C抑制剂耐药机制的了解尚处于早期阶段,包括与KRASG12C共突变的原发性耐药机制和获得性耐药机制。 其中,获得性耐药是最常见的,如新的KRAS突变阻止抑制剂结合的“靶标”机制;以及通过其他癌基因(如NRAS、BRAF和RET)的功能获...
该口袋允许G12C抑制剂优先结合在RAS的GDP结合构象中,通过阻断GTP的交换,抑制信号级联的激活,从而有效阻止肿瘤细胞的恶性生长(见图1)。 图1. RAS 信号通路及KRAS G12C抑制剂作用机制 02 KRAS G12C抑制剂 的研发及试验进展 KRAS G12C...
随着对KRAS突变体结构研究的深入，研究人员发现KRAS G12C引入的半胱氨酸易形成共价键。2013年Ostrem等人首先发现KRAS G12C选择性抑制剂能够与突变体的半胱氨酸结合，锁定KRAS在失活状态，进而抑制肿瘤生长。这一发现加速了KRAS靶向药物研发进程，为打破KRAS无靶向药僵局奠定基础。10年：2款KRAS抑制剂上市 直到2021年和...
Sotorasib通过类似的机制抑制kras 12c,但其效力和选择性通过优化与以前未开发的表面凹槽的新相互作用而增强。Kras 12c抑制剂Sotorasib有可能解决未满足的治疗含有KRAS p.G12C突变的肿瘤的需求。在此,我们评估了安全性和临床 结果显示,KRASG12C抑制剂在重度预处理人群中产生持久的临床益处,主要是轻度胃肠道和肝脏毒...
2021年,FDA批准了安进公司的AMG510--第一个针对KRAS-G12C突变的直接抑制剂,其表现出肿瘤消退、生存期延长和低脱靶活性。2022年,FDA批准了MRTX849。 图1. RAS信号通路及相应肿瘤治疗策略[1] KRAS的结构、信号通路及功能 图2. KRAS的结构 KRAS基因编码的蛋白相对分子质量为21000,也称为P21蛋白。Ras 蛋白是小 GT...
KRAS突变是肺癌、结直肠癌和胰腺癌中最常见的基因改变之一。直接抑制KRAS癌蛋白一直是肿瘤学精准治疗研究的长期追求,在近40年前在人类癌细胞中发现RAS突变后不久就建立了这种方法。 药物化学的最新进展已经建立了针对KRAS(G12C)的抑制剂,该抑制剂在约13%的肺腺癌中发现,而在其他癌症中发生率更低。描述其发现和作...
总的来说，KRAS G12C 抑制剂治疗中出现的 KRAS 突变的多样性可能对下一代更有效的KRAS G12C抑制剂开发带来新的挑战，临床治疗中需要新的治疗策略来延迟和克服这种耐药性。此外，由于耐药性可以通过许多不同的机制产生，为了实现KRAS G12C突变癌症的有效治疗和应对adagrasib或sotorasib治疗期间出现的耐药机制，还...
几种小分子共价KRASG12C抑制剂进入临床开发阶段，但接受治疗患者中存在多种获得性耐药机制【5-7】，且临床毒性可能会限制联合用药策略，因此，需要开发额外的策略来改善临床结局。近日，来自瑞士诺华生物医学研究所的Saskia M. Brachmann团队等多个团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Discovery, Preclinical ...
从作用机制出发,借助 BRAF 突变型肠癌靶向治疗过程中「EGFR 通路全阻断」的理念,研究巧妙的不仅使用 adagrasib 抑制 KRAS G12C 致使 KRAS 处于灭活状态,同时联合西妥昔单抗抑制细胞膜外 EGFR 受体的活性,从而优化了抗肿瘤效力,能取得良好的疗效也就顺理成章。