图2. 不同突变组和不同年龄组中MDS患者生存率对比 艾伏尼布精准靶向IDH1突变,改善MDS生存和生活质量 艾伏尼布是一种口服靶向IDH1突变的小分子抑制剂,其核心机制在于通过抑制突变的IDH1,阻断致癌代谢物2-HG的生成,从而恢复细胞正常分化...
IDH mutation has a remarkable neomorphic activity of converting 伪-ketoglutarate (伪-KG) to 2-hydroxyglutarate (2-HG), which is now commonly referred to as an oncometabolite and biomarker for gliomas. PCR-sequencing (n鈥?鈥?20), immunohistochemistry staining (IHC, n鈥?鈥?20), and gas ...
研究发现突变的IDH1具有了新的催化能力,即依赖NAPDH催化α-酮戊二酸生成R-2-羟基戊二酸(2-HG)。晶体结构研究表明活性位点132号位的精氨酸突变成组氨酸后导致结构变化使突变后的酶获得了将α-酮戊二酸转化成2-HG的能力。2-HG代谢异常的病人会在体能积累过多的2-HG,2-HG的积累是导致恶性脑肿瘤的危险因素。在...
IDH1与肿瘤的发生、发展密切相关，目前己经在肾细胞癌、胶质瘤等多种肿瘤中发现IDH1表达水平的变化或基因突变。在胶质瘤中检测到酪氨酸激酶（TK）通过用Ｙ42或Ｙ39磷酸化来增强IDH1的活化，抑制IDH1酪氨酸磷酸化可减少２-轻基戊二酸（2-HG）的产生而抑制肿瘤生长。IDH1/2突变分别发生在大约70%和4%的低级别胶质...
IDH1/2变异,不仅失去了原有正常的催化功能,还获得了一个新的催化功能,能催化酮戊二酸到羟基戊二酸(2-HG)的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶,造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1/2抑制剂通过减少羟基戊二酸(2-HG)的异常生成,导致恶性细胞...
手术前接受治疗的患者的平均(sd)肿瘤2-HG浓度分别为8.9(4.1)µg g -1(vorasidenib 50 mg qd)、67.5(65.4)µg g -1(vorasidenib 10 mg qd)、20.9(30.7)µg g -1(ivosidenib 500 mg qd)和16.8(18.1)µg g -1(ivosidenib 250 mg bid)(图a)。 图:肿瘤2-HG浓度和相关分子变化。 a、外部...
艾伏尼布(Ivosidenib,商品名:拓舒沃®)是一种针对异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的小分子抑制剂,自问世以来,在IDH1突变肿瘤的治疗中展现出了巨大的潜力和广阔的前景。 一、艾伏尼布的作用机制与疗效 艾伏尼布通过精准抑制突变的IDH1酶活性,阻断其催化α-酮戊二酸(α-KG)生成2-羟基戊二酸(2-HG)的过程。2-HG是...
IDH突变细胞中DNA双链断裂数量增加，并且2HG的作用使IDH突变的肿瘤对多聚ADP核糖聚合酶PARP抑制剂更为敏感【2,3】。先前报道在对PARP抑制剂敏感的BRCA1/2突变肿瘤中会存在同源重组受损的情况，然而同样对PARP抑制剂敏感的IDH突变肿瘤与BRCA1/2突变肿瘤不同，那么IDH1/2致癌突变的肿瘤中存在什么样的特征呢？近日，...
在IDH1突变型神经胶质瘤中观察到的高水平D-2HG可以通过体内磁共振波谱(MRS)进行检测。D-2HG仅在因IDH1突变而积累的情况下才应测量,相反,在IDH1没有突变的肿瘤中或在健康组织中,D-2HG预计无法检测到。 但是,使用质子MRS明确测量2HG(尤其是在体内)具有挑战性,因为其耦合的五轴系统产生了复杂的光谱模式,与通常存...
艾伏尼布通过靶向作用于IDH1代谢途径,抑制突变IDH1酶的活性,从而阻断代谢产物2-HG的积累。IDH1突变在AML中较为常见,这种突变会导致细胞内2-HG的异常升高,进而干扰细胞的正常分化和凋亡过程,促进白血病细胞的增殖。艾伏尼布能够降低2-HG水平,恢复细胞的正常分化,抑制白血病细胞的生长,从而达到抗癌的效果。