顾名思义,HRD指的就是当DNA出现双链断裂时,细胞失去了通过同源重组的方式对断裂进行修复的能力。导致HRD的原因是多方面的,目前已知的原因除了BRCA1/2基因发生突变外,BRCA1启动子甲基化、HRR其他基因突变以及外界因素导致的BRCA基因表达下调都会导致同源重组修复能力的下降,也就是同源重组修复缺陷HRD状态(如下图所示)...
HRR和HRD的概念 当细胞受到外界不良环境的压力下往往会导致DNA的损伤,此时便会触发DNA 损伤反应 (DDR),从而激活许多DNA修复通路。在这些DNA损伤中,DNA双链断裂(DSB) 是最具遗传毒性的 DNA 损伤形式。正常情况下,细胞可以通过同源重组修复 (HRR) 有效修复 DSB,这是一种高效且几乎无错误的 DSB 修复途径。因此他对...
不同的HRR基因突变对于PARP抑制剂的敏感性可能不同,加之目前在卵巢癌中的研究证据有限,因此,对于HRR基因突变临床意义的解读需要谨慎6。但由于HRR检测不仅包括BRCA与HRD,也包括其他与卵巢癌相关的基因检测,HRR检测可在某些情况下用来判断患者是否能从特定疗法中获...
同源重组修复(HRR)是一种作用于DNA双链断裂和链间交联(ICL)的DNA修复途径[4],当HRR出现功能异常,无法修复DNA损伤时,我们称之为同源重组缺陷(HRD),而当HRR功能正常时,我们称之为具有同源重组修复能力,即HRP(homologous recombination proficient)。 已知的引起HRD的...
HRR是修复DNA链间交联最为准确且高保真的DNA损伤修复系统，因此，HRD的存在会使肿瘤细胞对诱发DNA交联的铂类化疗药物高度敏感。四、HRD的检测方法HRD状态检测主要通过两个方面进行综合评估：（1）从HRD产生的原因出发，即主要通过检测HRR通路基因突变状态，其中BRCA1/2基因突变是引起HRD最明确的HRR基因。对于HRR通路基因...
HRR是一个涉及多个步骤和基因的复杂信号通路。在DNA受损时,ATM等识别蛋白会先识别双链断裂的信息,并通过BRCA1/2等传导蛋白介导损伤信号传递,最后效应蛋白RAD51加载到DNA单链,促进单链的侵入和霍利迪连接体的形成,完成修复性合成,最终完成断裂的DNA双链的修复。
1.同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态,可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致,常存在于多种恶性肿瘤中,其中在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤中尤其突出[2]; ...
HRD，同源重组缺陷的出现，如同基因组的“脆弱地带”。当双链断裂无法通过同源重组修复时，HRD便悄然浮现。BRCA1/2突变无疑是常见原因，但甲基化、其他HRR基因变异或BRCA基因表达下调也可能是触发HRD的隐秘信号。一项PRIMA和PAOLA-1研究揭示，大约半数的高级别浆液性上皮卵巢癌中，HRD状态尤为显著，尤其与...
HRD检测的方法包括HRR相关基因突变检测、基因组瘢痕、突变谱系分析,但该检测目前国内外尚无统一标准,不同的HRD评估方法与评分算法是非等效的,在疗效预测效能、检测结果一致性等方面尚缺乏标准化验证方案,在临床应用与诊疗实施上仍存在挑战和局限性。HRD检测的质量控制及标准化建设已迫在眉睫。
HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路,其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能,就会引起HRR功能异常(Homologous Recombination Deficiency, HRD)。 其它HRR相关基因,如 PALB2, CDK12,RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因...