GLP-1R激动剂的降压效果可能有助于改善一些2型糖尿病患者的心血管结局，不过在几项CVOTs中可以观察到部分GLP-1R激动剂的降压效果相对较小，LEADER试验中利拉鲁肽降低1.2 mmHg，REWIND试验中度拉鲁肽降低1.7mmHg，Harmony Outcomes试验中阿必鲁肽降低仅0.67 mmHg，这提示血压的降低可能并不是主要的心血管益处来源。
HRS-7535 是一种新型口服小分子 GLP-1R 激动剂,拟开发用于治疗 2 型糖尿病和减重。该药不仅可通过激活人的 GLP-1R,促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空,而且还可通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲,直接减少能量的摄入。...
2023年11月16日，恒瑞医药2023研发日活动在上海浦东成功举办。会上数据显示，慢病管理方面，恒瑞共有接近60款创新产品在研。在降糖/减重领域，GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531、口服GLP-1小分子HRS-7535在会上进行了重点介绍，体现了恒瑞医药对于这一千亿市场的重视。狂飙的”GLP-1R”，恒瑞已有5款新药进入临床 在医药...
深耕慢病领域的信立泰,已逐步将业务重心拓展到糖尿病领域,并开始发力GLP-1R赛道,旗下自研SAL0112片是一款GLP-1R小分子偏向激动剂,目前已采取中美双报,进入I期临床阶段。 锐格医药是国内最早一批将口服GLP-1R小分子药物推进临床的创新企业,基于旗下人工智能加速新药研发rCARD™平台成功开发出的每日口服1次小分子RGT-...
除去对 GLP-1RA 的适应症进行拓展外,前沿的 GLP-1RA 研究聚焦于发展多靶点的 GLP-1RA 激动剂及口服小分子类 GLP-1RA。 2009 年,Richard DiMarchi 与 Matthias H Tschöp 团队报道靶向 GLP-1R 与 GCGR 的双重激动剂相对 GLP-1RA 具备更好的减肥效果[12]。2014 年他们又报道了在小鼠实验中展示更佳疗效的...
Danuglipron (PF-06882961) 是由辉瑞公司原研开发的一款靶向 GLP-1R 的小分子激动剂。该药以片剂形式一日两次口服给药。 根据辉瑞最新公布的 2b 期临床试验初步结果,经安慰剂调整后,Danuglipron 在 32 周时的平均体重减轻率为 -8% 至 -13%,在 26 周时的平均体重减轻率为 -5% 至 -9.5% 不等。在竞争激...
从三维结构来看,与已公开的GLP-1R小分子激动剂相比,Boc5是迄今为止发现的与受体作用区域最大、结合位置最深的非肽类激动剂。值得关注的是,该化合物四条侧链中的一条深入到正构口袋的底端并在位置上与GLP-1有一定的重合,而其他小分子激动剂仅作用于正构口袋的近胞外侧,推测正是该侧链作用位点的特殊性使Boc5和...
口服小分子GLP-1:另辟蹊径,破圈入局 显然,多肽口服剂型的破局之路仍面临诸多挑战,成功的只是少数。而小分子GLP-1R激动剂优势非常明显,既能避开多肽口服技术瓶颈,又能提高患者依从性。行业开始把目光聚焦在非肽类小分子GLP-1R激动剂的研发上,试图从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点。
总的来说辉瑞通过“别样”的高通量筛选,及后续的MedChem工作,发现了一类有效的小分子GLP-1 R激动剂,其中优选分子已经推上临床 (phase II)。 采用BETP“敏化”的受体,人为降低GLP-1 R的活化能垒,从而能发现一些原先检测不出来的weak hits,最终成就这一项目。
小分子GLP-1受体激动剂研究现状 目前全球口服类GLP-1制剂仅司美格鲁肽片获批上市,且暂无已上市的小分子GLP-1受体激动剂。 截止2023年6月,据不完全统计,全球在研小分子GLP-1受体激动剂共有38款,其中,礼来的Orforglipron处于第一梯队,也是唯一处于临床3期的小分子GLP-1受体激动剂,一骑绝尘;24款GLP-1小分子处...