进食后小肠分泌GLP-1,GLP-1可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素,抑制胰高血糖素分泌,从而降低血糖水平。GLP-1还可以作用于中枢神经系统的受体,抑制食欲,减少进食量,从而阻止糖分的摄入,同时,GLP-1可以延缓胃的排空速度,使食物在胃中停留更长时间,这有助于减缓食物的消化和葡萄糖的吸收。 GLP-1体内半衰期短是限制其成药的...
GLP-1RA开发不断迭代，半衰期逐渐延长 GLP-1RA的开发侧重于延长半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解，半衰期仅约2min，延长半衰期成为GLP-1RA开发的重要策略。 顺序修饰。通过简单的顺序修饰可以增强DPP-IV抗性，提高GLP-1受体的激活效力，基于此开发了艾塞那肽（2次/日）及利司那肽（1次/日），半衰期分别提升...
通过这两方面,白蛋白可以显著地增强GLP-1药物在体内的半衰期。阿必鲁肽(Albiglutide)是通过利用白蛋白实现延长半衰期的,GLP-1药物代表,其药物结构如图2所示。阿必鲁肽由葛兰素史克(GSK)研发,2014年4月15日获得FDA批准用于治疗2型糖尿病,欧洲商品名Eperzan,美国商品名Tanzeum。临床药代动力学研究表明,由于其分子量较...
图1. GLP-1各药物的半衰期以及延长和增强药效的策略 分子结构优化 热门减肥药司美格鲁肽和替尔泊肽均采用了脂肪酸修饰的策略,目的是为了借助脂肪酸与人血清白蛋白(HSA)结合。浓度高且稳定的HSA作为药物在循环中的储库,可以延长药物半衰期。此外,脂肪酸修饰还...
司美格鲁肽是GLP-1的长效类似物,其26位赖氨酸残基的ε-氨基被侧链取代,进而可以增加分子与血液白蛋白的结合,从而延长药物半衰期,大约可达165-184小时,因此司美格鲁肽才可以实现每周注射一次或每日口服一次。 而替尔泊肽则是GIP/GLP-1双靶点激动剂,该分子由...
1.3.2. 后续结构修饰肽：延长 GLP-1RA 药物半衰期并避免被 DPP-4 消解 发展主线：半衰期进一步延长 2008 年，由诺和诺德研制的 GLP-1RA 利拉鲁肽获批上市，该化合物具有长效活性， 只需每日 1 次给药，同时能防止肾脏消除并抵抗 DPP-4 降解。与之类似的还有 2013 年上市的利司那肽。2014 年，度拉糖肽...
TG103注射液是基于hyFc长效融合蛋白平台技术开发的一款长效重组 GLP1-lgD/lgG4 Fc 融合蛋白,该产品的分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点,可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。该药物最初由天境生物开发,2018年石药集团获得了该药物在中国大陆进行所有适应症开发与商业化的独家权利。目前,TG103已在中国...
位上的 Lys 变成了 Arg，第二处是在 26 位的 Lys 上增加了一个 18 碳的脂肪酸；18 碳的脂 肪酸会增强分子和白蛋白结合的能力，通过阻碍司美格鲁肽被酶降解以及延缓肾代谢，延 长其在体内的半衰期；第三处是在 8 位上，Ala 被换成了α-Aib，通过妨碍 DPP-4 对 GLP-1 受体激动剂的降解，延长半衰期...
Albilutide(葛兰素史克)由两个GLP-1分子与人类白蛋白结合而成，增加了GLP-1的水解稳定性，减缓了肾脏的清除，半衰期延长至120h。新生儿Fc受体通过pH依赖与白蛋白结合（FcRn）结合在一起，避免降解。内皮细胞吞下药物后，白蛋白与FcRn结合，因为内吞体是弱酸性的，GLP-1跟随白蛋白从溶酶体中分离出来，然后返回质膜...