CDK4/6抑制剂疾病进展后的治疗选择仍然是一个活跃的研究领域,并可能受到潜在耐药机制的影响。 1. CDK4 和 CDK6 抑制剂背景 细胞周期的异常进展是癌症的一个既定标志,该周期的各个阶段已成为抗癌药物开发的有吸引力的靶标。在这方面,...
AURKA(细胞分裂中扮演关键角色的激酶,极光激酶A)已被发现与对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的继发耐药有关,在RB1缺失的临床前模型中显示,对其抑制似乎具有合成致死效应,这一发现正在临床研究中被进一步探索。 在某些对哌柏西利产生耐药性的细胞...
CDK4/6抑制剂耐药细胞由于MDM2上调导致的p53信号通路破坏,无法有效诱导衰老,从而导致药物耐药。 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为表观遗传修饰因子,能够抑制p21。有研究证明,HDAC5与RB和组蛋白相互作用,从它们中移除乙酰基团,导致与细胞周期进展相关的基因表达受到抑制,并促进致癌作用,最终抑制细胞生长。此外,CDK4/6抑制剂...
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗(ET)是激素受体阳性(HR+)/人表皮因子受体 2 阴性(HER2-)晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。有研究表明,在既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者疾病进展后,给予阿贝西利仍能延长其无进展生存期(PFS);但既往 ASCO 年会上公布的相关真实世界研...
致癌转录因子 c-MYC 在 CDK4/6 抑制剂耐药细胞系中上调。在 MONARCH-3 试验中,5% 的 abemaciclib 疾病进展患者发现了 MYC 的获得性突变,及nextMONARCH 试验中 9%。因此,MYC上调可能是获得性耐药的另一种生物标志物。 CDK4/6抑制剂与内分泌治疗同时给药; 因此,患者可能会对这种治疗组合的内分泌成分产生耐药性...
这些数据表明CDK2选择性抑制剂INX-315会导致CCNE1扩增癌症中的细胞周期停滞、衰老和肿瘤生长抑制。抗雌激素联合疗法加CDK4/6抑制是激素受体阳性乳腺癌的高效疗法，但往往面临获得性耐药问题。为确认INX-315对CDK4/6抑制剂（abemaciclib）耐药性乳腺癌的治疗影响，作者用INX-315处理abemaciclib耐药细胞可观察到细胞增殖的...
探索CDK4/6抑制剂疗效受限的深层原因，获得性耐药机制的奥秘。备受瞩目的第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）大会圆满落下帷幕，全球顶尖的肿瘤学者汇聚芝加哥，共同探索肿瘤治疗领域的前沿进展与挑战。CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌治疗的重要手段，是与会专家关注的...
CDK4/6抑制剂通过阻止ER+细胞的细胞周期进程来解决这一问题,并已在临床上证明是成功的。然而患者通常不可避免的会发生对CDK4/6抑制剂的原发或获得性耐药。到目前为止,多种耐药机制已明确,包括重要的细胞增殖信号通路的激活、肿瘤抑制基因的缺失以及非常规的细胞周期功能。其中部分机制已成功运用到针对性靶向药物的...
靶向控制细胞周期进入的蛋白--细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）已成为RB转录核心抑制因子1（RB1）患者的一种有吸引力的肿瘤治疗策略。然而，已完成的临床试验表明，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）单药治疗由于原发耐药或快速获得性耐药而无效。开发CDK4/6i联合策略以克服这种耐药性是成功治疗的关键。CDK6蛋白的...
一项开放标签的多中心临床研究采用基于假设的蛋白质/磷酸化蛋白质方法，通过预处理组织活检来识别对CDK4/6抑制剂联合ET反应的预测性标志物。结果显示，在疾病进展（PD）患者中，CDK4/6下游底物Rb（S780）和FoxM1（T600）的磷酸化水平显著高于治疗响应者（p=0.02）。此外，在PD患者的肿瘤上皮细胞和基质/免疫细胞...