CDK4/6抑制剂疾病进展后的治疗选择仍然是一个活跃的研究领域,并可能受到潜在耐药机制的影响。 1. CDK4 和 CDK6 抑制剂背景 细胞周期的异常进展是癌症的一个既定标志,该周期的各个阶段已成为抗癌药物开发的有吸引力的靶标。在这方面,CD...
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对p21有抑制作用,而HDAC抑制剂可上调p21表达,体外实验证实CDK4/6抑制剂联合HDAC抑制剂可恢复CDK4/6抑制剂耐药细胞对药物的敏感性[26]。尽管乳腺癌中p21缺失会导致肿瘤对CDK4/6抑制剂产生耐药,但研究发现TP53激活可诱导p21CIP1上调表达从而恢复对CDK...
CDK4/6抑制剂的耐药机制可分为细胞周期特异性耐药和细胞周期非特异性耐药。研究表明CDK4/6抑制剂的耐药机制主要包括持续的G1-S期细胞周期蛋白表达和其他旁路信号介导的早期和晚期适应等。此外,还存在各种其他机制,这些机制也会导致对CDK4/6抑制剂的内在或获得性耐药。 图4.CDK4/6抑制剂的耐药机制 1 RB缺失 肿瘤...
“新生”具有高水平 CDK2 活性的细胞可能不需要 CDK4/6 进行增殖,这一观察结果可能解释了 CDK4/6 抑制剂在源自此类细胞的肿瘤中缺乏活性的原因。 3. CDK4/6 在乳腺癌中的应用 在癌症中成功抑制 CDK4/6 信号依赖于完整的细胞周期蛋白 D-CDK4/6-RB1 轴,以及细胞类型对 CDK4/6 的特异性依赖性,以便通过...
探索CDK4/6抑制剂疗效受限的深层原因，获得性耐药机制的奥秘。备受瞩目的第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）大会圆满落下帷幕，全球顶尖的肿瘤学者汇聚芝加哥，共同探索肿瘤治疗领域的前沿进展与挑战。CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌治疗的重要手段，是与会专家关注的...
虽然目前 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为 HR+/HER2 晚期乳腺癌的一线标准治疗,但是大多数患者会出现耐药。CDK4/6 抑制剂的耐药机制可分为细胞周期特异性耐药和细胞周期非特异性耐药。 上述CDK4/6 抑制剂耐药机制包括多种基因扩增、蛋白表达异常等,这些改变可直接或间接通过基因检测进行预测在出现 CDK4/6 抑...
抑制蛋白家族(CDK interaction protein/kinase inhibitor protein, Cip/Kip)包括p21Cip1(编码基因CDKN1A)、p27Kip1(编码基因CDKN1B),该蛋白家族同时具有抑制CDK和稳定Cyclin-CDK复合体,参与细胞G1/S期调节[24]。诱导Cip/Kip家族蛋白可导致Cyclin-CDK-Rb通路信号持续激活,而其功能减弱则与CDK4/6抑制剂耐药相关。p21表...
细胞有丝分裂周期蛋白依赖性激酶CDK4/6过度活跃是激素受体阳性乳腺癌主要特征之一,也是内分泌治疗耐药主要原因之一。哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单用内分泌治疗相比,已被证实可显著改善激素受体阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存和总生存。不过,CDK4/6抑制剂也可发生耐药。虽然临床前研...
在接受或未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中,无论是否存在CDK4/6抑制剂耐药标志物,与TPC组相比,德曲妥珠单抗组的中位PFS更长。 CDK4/6抑制剂经治: 耐药标志物阴性:12.3个月 vs 8.4个月;HR 0.57(0.33-1.00)。 耐药标志物阳性:9.5个月 vs 5.3个月。HR 0.56 (0.39-0.80 )。