多项研究试图探讨耐药的相关机制,发现 RB 的基因丢失和突变、细胞周期的各种关键调控因子如p16、CCNDI、CCNE1、E2F、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9的扩增、参与细胞存活和增殖的关键通路的激活,如 FGFR 通路、PI3K/AKT/mTOR通路、ER/PR的表达缺失、CDKI耐药的免疫相关机制、癌细胞...
此外,在缺乏RB1功能的癌细胞中,E2F转录因子家族成员具有组成性活性,在此情况下,CDK4/6信号冗余。在RB1功能正常的细胞中,Cyclin E的过表达或抑制剂1/激酶抑制蛋白(CIP/KIP)蛋白的缺失可能通过激活CDK2而绕过CDK4/6抑制,从而导致CDK...
G1期：主要生成大部分细胞生长需要的DNA、RNA和蛋白质。促有丝分裂信号促进Cyclin D合成，并结合CDK4/6，随后激活CDK2/Cyclin E。CDK4/CDK6使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，CDK2进一步使Rb过度磷酸化，进而释放E2F转录因子，使细胞进入S期。S期：细胞继续合成DNA，并合成组蛋白和DNA复制所需酶。Cyclin A表达...
多项研究试图探讨耐药的相关机制,发现 RB 的基因丢失和突变、细胞周期的各种关键调控因子如p16、CCNDI、CCNE1、E2F、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9的扩增、参与细胞存活和增殖的关键通路的激活,如 FGFR 通路、PI3K/AKT/mTOR通路、ER/PR的表达缺失、CDKI耐药的免疫相关机制、癌细胞内的代谢改变、药物诱导的基质功...
CDK4/6是高度同源的激酶,与细胞周期蛋白D家族形成复合物,通过磷酸化Rb肿瘤抑制因子促进G1至S期细胞周期转换,从而缓解转录因子E2F1的抑制。E2F转录因子与Rb的解离导致E2F的核定位以及随后与细胞周期进展相关的基因的转录。已发现CDK4/6-Rb-E2F通路的成分在癌症中经常失调,包括Rb表达的缺失或下调、CDK4或CDK6扩增或...
而对于同时表达CDK4和CDK6的CDK4/6i-R型肿瘤细胞来说，研究发现RB-E2F信号是由CDK6选择性驱动的，可诱导的CDK6的敲低可以抑制pRB-E2F信号和细胞生长，增强细胞对palbociclib的敏感性，但在相同细胞中敲低CDK4则没有类似的效应。基于以上发现，研究人员推测靶向降解CDK4/6可能会更有效地抑制RB-E2F信号，并抑制...
02 CDK2靶点机制 在有丝分裂信号的刺激下，细胞由G0期进入到有丝分裂Gl期，细胞内部活动逐渐上调。CDK4/6与cyclinD结合，促使视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，部分转录延展因子E2F的活性得以释放，用于合成大量的RNA与蛋白质，为染色体复制做准备。G1后期，CDK2与cyclinE结合形成蛋白酶体复合物CDK2-cyclinE并活化，...
此外,p53等肿瘤抑制基因的突变也可以通过释放p21 CIP1抑制作用来激活CDK4/6-Rb-E2F通路。因此,CDK4/6可以充当肿瘤发生途径的中枢。此外,研究发现敲除CDK4/6基因可以抑制肿瘤细胞生长,而不会对正常细胞生长造成影响。因此,基于CDK4/6这些特性,使得CDK4/6成为极具临床潜力且安全的靶点。
新型CDK2抑制剂INX-315可有效诱导CDK4/6抑制剂耐药肿瘤细胞停滞 撰文 | Qi 癌症从根本上来说是一种细胞增殖失控的疾病，因此，专门针对细胞周期进程的药物在不断的尝试开发中。通过阻断Rb蛋白磷酸化，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂可诱导癌细胞的G1期停滞和衰老表型，作为另一种主要在G1和S期发挥作用...
值得注意的是,通过Cyclins E-CDK2诱导的(Rb)磷酸化会导致 G1 转录因子E2F的释放,促进细胞分裂进入S期。此外,在早期 S 期的Cyclins A/CDK2 激活引起内源性底物的磷酸化,导致DNA 复制和 E2F 失活,从而使得S 期的完成(图2)[1]。 图2. CDK与细胞周期 ...