研究发现,细胞生长会使 Rb 浓度被 “稀释”,导致其功能失活;非磷酸化的 Rb 本身也不太稳定,会降低蛋白水平。不过,这些被动的 Rb 失活方式还不足以完全激活 E2F,这时就需要原癌基因 c-Myc “出手相助”。c-Myc 就像一个 “信号放大器”,在有丝分裂和激素信号的刺激下被上调,它不仅能诱导 cyclin D 表达激...
细胞周期的失调是癌症发生的核心机制之一,其中CDK4和CDK6在调控细胞周期进程中扮演着关键角色。CDK4和CDK6通过与D型细胞周期蛋白(Cyclin D1、D2或D3)结合,形成活性复合物,促进细胞从G1期向S期的转换。这一过程涉及对关键底物蛋白(如视网膜母细...
2. cyclinD-CDK4/6-Rb调控轴异常导致的耐药 2.1 RB1基因缺失 CDK4/6抑制剂通过“Cyclin-CDK-Rb-E2F-细胞周期相关基因”轴产生作用,Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合,导致Rb磷酸...
2. cyclinD-CDK4/6-Rb调控轴异常导致的耐药 2.1 RB1基因缺失 CDK4/6抑制剂通过“Cyclin-CDK-Rb-E2F-细胞周期相关基因”轴产生作用,Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合,导致Rb磷酸化,从而抑制Rb依赖的肿瘤生长及相关蛋白活性。临床前研究证实当RB1基因缺失时,Cycli...
首先,CyclinD-CDK4/6-Rb调控轴本身的关键分子异常会导致耐药,例如RB1基因缺失和E2F扩增使得CDK4/6这个靶点失效,而CDK4基因异常扩增使得抑制剂作用减弱。其次,该细胞周期通路的上游调控因子异常也是常见的耐药原因,例如 p16INK4家族基因过表达、Cip/Kip家族表达缺失、PTEN缺失等,均可能减弱肿瘤的CDK4/6通路信号,并...
· 乳腺癌治疗机制:帕布昔利布联合来曲唑或氟维司群,用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体阴性(HER2-)晚期乳腺癌的治疗,显著延长无进展生存期(PFS)3 4。通过抑制CDK4/6-Rb-E2F信号轴,阻断肿瘤细胞增殖,并调节细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达。
6、nD-CDK4/6-Rb调控轴异常导致的耐药2.1 RB1基因缺失CDK4/6抑制剂通过Cyclin-CDK-Rb-E2F-细胞周期相关基因轴产生作 用,Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合z导致Rb磷酸化,从而抑制Rb依赖的肿瘤 生长及相关蛋白活性。临床前硏究证实当RB1基因缺失时, CyclinD-CDK...
随着 D 型细胞周期蛋白水平的增加,生成的细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物部分磷酸化 RB1(低磷酸化)以及 RB 口袋蛋白 p130 和 p107。在未磷酸化状态下,RB1 通过与 E2F 转录因子家族结合来抑制参与细胞周期进程的基因的转录。RB1 磷酸化降低了 RB1 对 E2F 的亲和力,并降低了 RB1 抑制 E2F 功能的程度,...
在正常分裂细胞中,周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活化导致Rb蛋白磷酸化,被释放的E2F活化下游基因的转录,使细胞周期正常运行。随着细胞增殖,端粒的缩短会导致细胞内p53蛋
它们的主要作用是通过磷酸化细胞周期抑制蛋白——视网膜母细胞瘤蛋白1(RB1),来调控细胞通过有丝分裂中G1阶段的检查点。在小鼠模型中,单独敲除CDK4或CDK6并不致命,这表明CDK4和CDK6之间存在功能性补偿。然而,同时敲除CDK4和CDK6则会导致严重的贫血症状。在未磷酸化状态下,RB1通过与E2F转录因子家族的结合,抑制...