尽管表达的突变范围很广,但T细胞识别为新抗原的突变数量变化较小,从1到13不等(图1b,扩展数据图1和补充表1)。因此,有证据表明免疫显性,即T细胞对突变新抗原的反应与突变的数量没有线性关系,而是针对一组有限的突变,这些突变在对PD-1免疫治疗有或无临床反应的患者中被识别为新抗原。图2. 从具有对抗PD-1...
PD-1是重要的免疫检查点,在所有活化的T细胞中都有表达,作为一种抑制性受体,它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用,降低T细胞功能信号,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1, 2】。在一些慢性病毒感染中,PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达,抑制T细胞反应(图1)。图1 通过PD...
PD-1是重要的免疫检查点,在所有活化的T细胞中都有表达,作为一种抑制性受体,它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用,降低T细胞功能信号,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1,2】。在一些慢性病毒感染中,PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达,抑制T细胞反应(图1)。 图1 通过PD-1免疫...
研究者们首先考察PD-1在T细胞激活早期阶段的作用。研究人员利用LCMV(lymphocytic choriomeningitis virus,淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)构建C57BL/6小鼠的病毒感染模型,考察PD-1正常(WT)和PD-1缺陷(PD-1−/−)的CD8 T细胞在小鼠中...
1、首次发现,PD-1在防止T细胞攻击健康个体的正常组织方面发挥着关键作用,有朝一日可能有助于找到减少或预防免疫治疗副作用的方法; 2、开发了新一代小鼠模型,以解决PD-1在防止T细胞攻击健康皮肤方面的作用。他们通过阻断PD-1来模拟免疫疗法,并发现小鼠出现了一些与接受PD-1阻滞剂治疗的癌症患者相同的皮肤疾病。
图1. 新抗原特异性T细胞筛选和TCR克隆型鉴定 a. 从患者样本中分离新抗原特异性TCR的示意图。NeoAg,新抗原。 b.非同义突变数量的表示、筛选突变、预测新抗原HLA复合物在对抗PD-1治疗有应答(患者1-7)或无应答(患者8-11)的患者中分离的新抗原特异性T细胞和新抗原特异性T细胞克隆型靶向的突变。
该研究首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞,并证实了该群细胞在PD-1 ICB治疗中的关键作用。利用多种移植瘤及原位肿瘤诱导模型,他们首先检测了引流淋巴结内的肿瘤特异性CD8+ T细胞,发现一定比例细胞高表达TCF-1,低表达PD-1, 但不表达耗竭特异性的转录因子TOX。重要的是,该细胞群(TOX...
但并非所有T细胞都能杀伤肿瘤细胞,为了逃避体内的免疫反应,许多肿瘤细胞表面高度表达PD-L1蛋白,并通过与免疫细胞表面所表达的PD-1受体相结合来逃避抗肿瘤免疫反应。 近年来备受关注的免疫检查点抑制治疗(下文简称”免疫治疗“)便是针对此机制所开...
T细胞耗竭是一个笼统的术语,泛指抗原特异性CD8+T淋巴细胞存在的所有丧失功能的状态,这种现象最早在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者中观察到,这些细胞持续存在,但无法清除致病性威胁。阻断耗竭的CD8+T细胞(CD8+Tex)表面共抑制受体,如程序性死亡受体1(PD-1),可以重新激活T细胞的细胞溶解作用。
因此,有效的抗PD-1免疫疗法与肿瘤和血液中存在多克隆CD8+T细胞有关,这些细胞具有有限数量的免疫显性突变,随着时间的推移,这些突变会被反复识别。即实际上新抗原特异性的癌症免疫反应针对的只是数量有限突变(范围为3至13)。 研究团队招募了11名接受过PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者。其中患者1到患者7从免疫治疗中...