C 646；p300/CBP 抑制剂 C646是一种吡唑啉酮，其中亚甲基的外环碳通过单键连接到5-（4，5-二甲基-2-硝基苯基）呋喃-2-基。C646 是 p300 和 CBP （p300/CBP） 组蛋白乙酰转移酶的有效、细胞渗透性和选择性竞争性抑制剂。它具有EC 2.3.1.48（组蛋白乙酰转移酶）抑制剂，细胞凋亡诱导剂和放射增敏剂...
四氢吡喃环位点已被用作连接子的结合位点。此外，对此类CBP/p300溴结构域抑制剂的构效关系（SAR）研究表明，GNE-049四氢吡喃环中氧原子的各种修饰可以保留与CBP的高结合亲和力。在目前的研究中，决定探索四氢吡喃环中的氧原子作为设计的有效且具有口服活性的CBP/p300降解剂的结合位点。为了促进PROTAC分子的合成，GNE...
在确定A485可诱导功能性白细胞增多之后,作者确定A485抑制CBP/p300 HAT,主要通过从骨髓中动员细胞来迅速和短暂地扩大血液循环中的白细胞,而不是通过延长白细胞的半衰期。骨髓功能和白细胞运输受下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感神经系统(...
作者选择溴结构域配体GNE-049作为CBP/p300配体，用于设计有效的口服活性CBP/p300降解剂，出于以下几个考虑：（1）GNE-049是一种高效的CBP/p300 溴结构域抑制剂，对两种蛋白的IC50=1.1-1.3nM；(2) GNE-049表现出优于其他溴结构域蛋白的优异结合选择性，包括BRD4蛋白，其选择性超过3,000倍；(3) GNE-049具有...
CBP/p300是关键的表观遗传调节因子,也是治疗去势抵抗性前列腺癌和其他类型的癌症有潜力的靶点。本文报道了一种CBPD-268的发现和表征,是一种极其有效且可以口服的CBP/p300蛋白PROTAC降解剂。CBPD-268在三种雄激素受体阳性前列腺癌细胞中诱导CBP/p300降解,DC50≤0.03nM,Dmax>95%,导致癌细胞生长抑制。CBPD-268在小鼠...
C646是一种吡唑啉酮,其中亚甲基的外环碳通过单键连接到5-(4,5-二甲基-2-硝基苯基)呋喃-2-基。C646 是 p300 和 CBP (p300/CBP) 组蛋白乙酰转移酶的有效、细胞渗透性和选择性竞争性抑制剂。它具有EC 2.3.1.48…
CBP/p300是关键的表观遗传调节因子,也是治疗去势抵抗性前列腺癌和其他类型的癌症有潜力的靶点。本文报道了一种CBPD-268的发现和表征,是一种极其有效且可以口服的CBP/p300蛋白PROTAC降解剂。CBPD-268在三种雄激素受体阳性前列腺癌细胞中诱...
CBP/p300是关键的表观遗传调节因子,也是治疗去势抵抗性前列腺癌和其他类型的癌症有潜力的靶点。本文报道了一种CBPD-268的发现和表征,是一种极其有效且可以口服的CBP/p300蛋白PROTAC降解剂。CBPD-268在三种雄激素受体阳性前列腺癌细胞中诱导CBP/p300降解,DC50≤0.03nM,Dmax>95%,导致癌细胞生长抑制。CBPD-268在小鼠...
单次口服1mg/kgCBPD-409实现了VCaP肿瘤组织中CBP/p300蛋白>95%的降解。CBPD-409表现出强烈的肿瘤生长抑制作用,并且比两种CBP/p300抑制剂CCS1477和GNE-049以及AR拮抗剂恩杂鲁胺更有效。CBPD-409是一种很有前景的CBP/p300降解剂,可用于晚期前列腺癌和其它类型癌症治疗的进一步广泛评估。
P300/CBP具有广泛的底物,为了研究P300/CBP的功能现通过3种方法[6]检测p300/CBP抑制后蛋白乙酰化(图1.3A),方法1:针对组蛋白乙酰化转移酶(HAT),加入乙酰转移酶抑制剂,KAT inhibitors ( Cmpd-R, A-485);方法2:针对BRD蛋白结合功能域,加入BET抑制剂,BRD inhibitor (CBP112);方法3 :CBP/p300基因敲除。3种方法...