为了阐明CAR-T细胞的细胞毒性基因和耗竭基因的性质,研究人员计算了每个注释CAR-T细胞的细胞毒性评分和耗竭评分。在密度图中绘制两组患者的单个CAR-T细胞评分显示,在输注后早期(14~30天),TR组患者的CD4+细胞毒性耗竭细胞比DR组患者更...
Bulk RNA测序和单细胞测序显示,ITK敲除可显著降低T细胞衰竭相关分子(如LAG-3)的表达,并增强T细胞记忆相关分子的表达(如TCF7、KLF2、CD127等)(图3)。这些结果表明,ITK敲除可以减少CAR-T细胞的耗竭,促进记忆型CAR-T细胞的产生。图4. 体外实验表明ITK敲除可以降低CAR-T细胞耗竭以及促进T细胞记忆。体外实验表明,ITK敲除...
在2023年3月8日以封面文章形式发表于《细胞研究》（Cell Research）的一项研究中，王皞鹏团队发现基底信号的强度和CAR-T细胞在体内的功能之间的关系呈山峰状分布。“如果基底信号太弱，就不能支撑CAR-T细胞在体内存续很长时间，如果基底信号太强，就会刺激CAR-T细胞进入耗竭状态。”王皞鹏解释说。在这篇文章中，他们还...
近日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家们报告了一种基于表观遗传学逆转 T 细胞耗竭的新方法。在研究中，研究团队通过 CRISPR/Cas9 敲除了 T 细胞上的 SUV39H1，从而阻断 SUV39H1 介导的组蛋白沉默途径，提高了 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果、在体内的增殖潜能以及治疗的持久性。相关研究已经发布在 Cancer ...
2015年，美国国立卫生研究院国家癌症研究所（National Cancer Institute，National Institutes of Health）的一项研究发现，高基底信号会导致CAR-T细胞自发进入耗竭状态。研究人员将两种不同基底信号的CAR——一种是基底信号较弱，常用于血液肿瘤的CD19.28z；另一种是基底信号较强，常用于胶质瘤的GD2.28z，表达在细胞膜...
接下来,他们验证了优化后的MEGA HA-28ζ CAR T细胞对抑制疲劳标志物上调的效果,并通过细胞表面蛋白和转录水平的分析验证了RfxCas13d的活性。同时,他们研究了同时靶向三个受体的效果,并观察到一些引导RNA具有更高的敲除效率(图1)。 图1. MEGA HA-28ζ...
研究过程中,大部分患者仅出现了轻微的细胞因子释放综合征,验证了CAR-T细胞疗法的安全性。其中一位患者发生了2级细胞因子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和导致需住院治疗的肺炎,但没有发生严重不良事件。 这项研究为进一步的临床试验和疗法优化奠定了基础,有望为自身免疫疾病患者带来更有效的治疗方法。
T 细胞耗竭是 CAR-T 等 T 细胞免疫疗法攻克实体肿瘤的主要障碍之一。这是一种 T 细胞功能障碍,通常是由于持续的抗原刺激、CAR 结构的共刺激域和抑制性受体的表达增加而导致抗原特异性 T 细胞的缺失。 大量研究显示,在 CAR-T 细胞耗竭过程中,PD-1、Lag-3、TIGIT 等抑制性受体表达上调,分泌 IL-2 和 TNF-α...
科学家们观察到CAR T细胞耗竭伴随着两种蛋白质ID3和SOX4水平的激增,这两种蛋白质作为免疫细胞中大量基因的主开关。抑制ID3和/或SOX4,能使耗竭的CAR T细胞即使在长时间暴露于肿瘤细胞后仍能保持其大部分肿瘤杀伤效力,这有助于CAR T细胞更好地抵抗实体瘤。
科学家们观察到CAR T细胞耗竭伴随着两种蛋白质ID3和SOX4水平的激增,这两种蛋白质作为免疫细胞中大量基因的主开关。抑制ID3和/或SOX4,能使耗竭的CAR T细胞即使在长时间暴露于肿瘤细胞后仍能保持其大部分肿瘤杀伤效力,这有助于CAR T细胞更好地抵抗实体瘤。