大量研究表明T细胞的最终衰竭是表观遗传固定的，并且普遍认为这些衰竭的后期阶段不太容易接受治疗干预，因此，针对T细胞分化途径的早期阶段的干预可能是提高抗肿瘤免疫的最有效方法。改善细胞培养条件和优化CAR设计及下游信号传导的策略，提供了缓解（而非阻断）诱导T细胞衰竭程序的可能性，从而增强CAR-T细胞功能。提高CAR-T...
基于临床数据和实验室数据,排除了T细胞白血病,未发现过度T细胞增殖是CD19抗原依赖的。 通过对该患者T细胞受体TCR的高通量测序和全基因组测序发现,TCR具有多样性,但并没有与T细胞增殖有关的特异的基因突变。另外,该患者有JC病毒(John Cunningham polyomavirus,JCV)感染。因为病毒诱导的非特异型号可以调节细胞周期,不能排...
此外,Th9 CAR-T细胞分泌的IL2和TNF-α的量低于Th1 CAR-T细胞,但是Tc9 CAR-T细胞分泌的IL2和TNF-α的水平明显高于Tc1CAR-T细胞,尤其是在共培养后与肿瘤细胞。此外,与T1 CAR-T细胞相比,T9 CAR-T细胞分泌的IL4和IL10少得多(图1e)。流式细胞仪显示,与在Th1极化条件下的T细胞相比,在T9下极化的T细胞表现出更...
为了产生经典的T1或Th1/Tc1 CAR-T细胞,将人类CD3+,CD4+或CD8+ T细胞与重组IL2(Peprotech)培养,每隔一天添加一次,终浓度为100 IU/mL,细胞密度为0.5×106-1×106细胞/mL。为了产生T9 CAR-T细胞,在IL4(10 ng/mL,R&D),TGF-β(1 ng/mL,R&D),抗IFN...
神经系统毒性是另一个潜在的问题,可能引起头痛、颅内高压等症状。此外,CAR-T细胞的过度活跃可能导致持久性细胞增殖,甚至引发T细胞的恶性肿瘤。免疫系统反应和感染风险也是需要关注的方面。患者在接受CAR-T疗法时通常需要密切监测,因此需要住院治...
在寻求提高CAR-T疗效的临床前研究中,已在CAR构建体中引入多种额外组件,如双重抗原靶向CAR、膜结合细胞因子、共刺激分子和免疫检查点抑制剂。这些策略确实增强了CAR-T细胞的增殖、持久性和细胞毒性,但过度活跃的CAR-T细胞所引发的安全性问题同样不容忽视。
CAR-T回输到体内后能达到100~100 000倍的扩增,CAR-T细胞识别靶细胞导致T细胞大量活化、增殖,杀伤靶细胞并且释放大量细胞因子,包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、sIL-2Rα、sIL-6R、sgp130、IFN-γ和GM-CSF等。所释放的细胞因子进一步活化免疫细胞(如T 细胞、B 细胞、单核细胞、巨噬细胞等)或者非免疫...
在 CAR-T 细胞治疗的背景下，PGE2 和腺苷通过激活蛋白激酶 A（PKA）抑制 T 细胞信号传导和活化，从而降低 T 细胞增殖和效应器功能。同样通过改造后能表达过氧化氢酶基因的特异性 CAR-T 细胞，可以提高细胞内过氧化氢酶水平，减少细胞内过氧化氢含量，从而提升其对肿瘤细胞的溶解能力。其他的提高 CAR-T 细胞治疗...
此外,广泛的淋巴耗竭也可以降低立即发生同种异体排斥的风险。但是,这种方法可能由于持续的同种异体CAR-T细胞增殖而导致移植物抗宿主病(GvHD)的可能性。为了降低GvHD的风险,研究人员选择将CAR转移到病毒特异性T细胞中,从而产生更安全的产品,因为此类细胞的TCR不太可能具有同种异体反应。
细胞因子风暴是在CAR-T细胞完成输注后,使得T细胞被激活并快速增殖,引起细胞因子的过度级联释放,是一种严重的过度免疫应答,由细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环引起。 这些细胞因子会介导多种免疫反应,引起患者发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦与恶心以及凝血障碍等临床表现。严重时,会对身体组织和器官产生巨大的...