二、结构差异 虽然BCL-2和BCL-XL在结构上具有相似性,但它们的氨基酸序列和活性腔结构存在差异,这些差异导致了它们在底物选择性和功能上的差异。 三、肿瘤谱与保护作用 两者在肿瘤中的表达谱有所不同,对不同的肿瘤细胞具有不同的保护作用。例如,在某些肿瘤中,BCL-2的表达可能更高,而在其他肿瘤中,BCL-XL的表达...
在各种应激刺激（如癌基因激活、DNA损伤）的作用下，BH3-only蛋白被激活，其家族成员（包括PUMA、NOXA、BIM、BID和BAD）的表达水平通过各种转录及转录后过程显著升高，这些BH3-only蛋白以高亲和力结合BCL-2促存活蛋白（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-w），进而激活促凋亡效应因子BAX和BAK形成寡聚体并影响线粒体...
通过对NEDD8-VHLCullinRINGE3泛素连接酶(CRLVHL)/PROTAC/BCLxL/UbcH5B(E2)-Ub/RBX1复合物的计算建模,作者发现该复合物只能泛素化BCL-XL上的赖氨酸。使用这种方法作者开发一系列ABT263衍生和VHL招募PROTAC,作者生成了一种有效的BCL-xL和BCL-2(BCL-xL/2)双降解剂,具有显著提高抗BCL-xL/2依赖性白血病细胞的抗...
引发子或激活的执行子的BH3结构域还通过诱导BCL-2折叠的构象变化来激活进一步的执行子分子，该构象变化与广泛的膜插入、寡聚化和孔形成有关。BCL-2折叠结构 a、BCL-XL (Protein Data Bank (PDB)条目1MAZ)的球状区结构为典型的BCL-2折叠结构，由α2、α3、α4、α5和α8组成的8个α-螺旋排列形成疏水沟槽(...
肿瘤细胞存在抗凋亡蛋白BCL2和(或)BCLXL的过度表达。化疗药物作用后,肿瘤细胞可以调节其抗凋亡蛋白来阻断药物治疗诱导的促凋亡蛋白的积聚。 图:BH3模拟物克服肿瘤抵抗 Cell Death Differ. 2018 BH3模拟物可以模拟BH3-only蛋白的BH3结构域与BCL2家族蛋白成员相互作用,阻断肿...
将Bcl-xL/片段1的复合物和Bcl-xL/BH3肽比较可发现邻近的第二个结合位点。第二个结合位点被BH3肽的I85的侧链填充。为了筛选到第二个片段,用过量的(2 mM)的1和含3500个片段的分子库(平均分子量为125 Da)做筛选,发现萘酚类似物和联芳基苯酚(11-20)在1过量下与Bcl-xL结合,与Bc...
Bcl-XL蛋白由BCL2L1基因编码,它在结构上与Bcl-2蛋白非常相似,但Bcl-XL蛋白还包含一个额外的结构域,称为BH4域。Bcl-XL蛋白的抗凋亡作用主要通过两个方面实现。首先,它可以与促凋亡蛋白(如Bax和Bak)相互作用,抑制它们的活性,从而阻止线粒体外膜通透性转变、防止线粒体内的细胞凋亡信号物质(如细胞色素c)的释放,从...
753b介导的BCLxL和BCL-2降解是时间依赖性的,具有相似的动力学。这些结果表明753b是一种有效的BCL-xL/2双降解剂。AlphaLISA分析显示,753b与BCL-xL/2形成的三元复合物比753a和DT2216更强。此外,细胞NanoBRET三元复合物形成测定证实,相对于753a,753b显示出更高的诱导与BCL-xL和BCL-2形成三元复合物的活性。
Bcl-2/Bcl-xL与促凋亡蛋白的相互作用调节了细胞的凋亡过程。前人研究发现抗凋亡蛋白的过表达(特别是Bcl-2和Bcl-xL)与肿瘤进展、不良预后和耐药有关。因此,设计能靶向Bcl-2/Bcl-xL与促凋亡蛋白(如Bak和Bad,以下用BH3肽代表Bak和Bad与Bcl-2/Bcl-xL的相互作用的残基)的结合沟槽的小分子抑制剂可能是开发抗癌...