1、晶体结构分析:通过晶体结构分析揭示了sonrotoclax通过新的结合模式克服G101V突变引起的venetoclax耐药性;由于G101V突变,E152的侧链旋转,这影响了venetoclax的结合,导致药物亲和力下降,从而引起对venetoclax的抗性。然而,sonrotoclax由于其与BCL2的结合方式不同,似乎不受这种构象变化的影响,因此能够保持
该研究采用Ubigene构建的敲除TP53基因的HCT116细胞系，通过解析p53与抗凋亡蛋白BCL-2的复合物晶体结构，并结合生化与细胞实验，深入阐明了p53与BCL-2蛋白如何通过相互作用调节细胞凋亡的分子机制[1]。本项研究中，作者首先运用X射线晶体学获得了分辨率达2.5 Å 的p53与BCL-2复合物晶体结构。复合物结构显示，p53的...
麓鹏制药也研发了两款BCL-2抑制剂,其中LP-108是基于蛋白晶体结构的药物设计而自主研发的一种新型、高效BCL-2选择性抑制剂,2022年10月在国内获批临床,联合阿扎胞苷治疗AML、骨髓增生异常综合征(MDS)或慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。 ...
BCL2蛋白总共由239个氨基酸组成,分子量大小约为26kDa,有三个结构域:BH4结构域、BCL结构域以及一个TM结构域。BH4结构域(7-33aa)为抗凋亡蛋白特有结构域,参与球状BCL2的形成与折叠;BCL结构域(97-155aa,由BH1、BH2和BH3三个子域组成),该结构域最终形成一个特殊的疏水槽,并与促凋亡...
Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节因子。Bcl-2家族分为抗凋亡和促凋亡两个亚族,他们的相互作用对细胞凋亡信号传导起调控作用。很多肿瘤细胞高表达Bcl-2抗凋亡亚族成员Bcl-2/Bcl-xL。近年来,随着Bcl-2家族各成员的晶体结构相继阐明,人们开始寻找作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂。从药物设计角度对...
ABT263中753a(R1)和753b(R2)的相应链接甲基在X射线晶体结构(PDB4QNQ)中显示出两种不同的构象。尽管这两种构象的确切比例未知,但两种构象的能量相似。753b的R2接头位点在两种构象中都暴露在溶剂中。然而,753a的R1接头位点在一种构象中暴露在溶剂中,而部分埋在另一种构象中。因此,R2接头位点应该比R1接头位点更多...
Peter Czabotar解析了BCL-2家族的结构特征:抗凋亡蛋白(如BCL-XL)通过疏水沟槽结合BH3-only蛋白的α螺旋,而促凋亡效应蛋白(BAX/BAK)则通过构象变化激活。1996年首个BCL-XL晶体结构揭示其由α螺旋束围绕中心疏水螺旋(α5)的独特折叠。激活后的BAX/BAK形成对称二聚体,其疏水面插入线粒体外膜,寡聚化形成释放细胞色...
调节BCL‑2蛋白或BCL‑2/BCL‑XL蛋白的水平或活性的式I化合物,包含一种或多种所述化合物的药物组合物及其用途。 (19)国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号CN117616023A (43)申请公布日2024.02.27 (21)申请号202280042365.3(74)专利代理机构北京市君合律师事务所 11517 (22)申请日2022.04.12...
实验上确定的bcl-xl和bcl-2的三维结构已经表明,这些蛋白具有充分定义的沟,其与促细胞凋亡的bcl-2蛋白的bh3结构域相互作用。已经提出,经设计以阻断bcl-2/bcl-xl蛋白与其促死亡结合配偶体的异二聚化的非肽小分子可有效作为bcl-2/bcl-xl的拮抗剂,并且所述小分子抑制剂可具有治疗其中bcl-2和/或bcl-xl高度表达...