1、晶体结构分析:通过晶体结构分析揭示了sonrotoclax通过新的结合模式克服G101V突变引起的venetoclax耐药性;由于G101V突变,E152的侧链旋转,这影响了venetoclax的结合,导致药物亲和力下降,从而引起对venetoclax的抗性。然而,sonrotoclax由于其与BCL2的结合方式不同,似乎不受这种构象变化的影响,因此能够保持对G101V突变体的...
该研究采用Ubigene构建的敲除TP53基因的HCT116细胞系，通过解析p53与抗凋亡蛋白BCL-2的复合物晶体结构，并结合生化与细胞实验，深入阐明了p53与BCL-2蛋白如何通过相互作用调节细胞凋亡的分子机制[1]。本项研究中，作者首先运用X射线晶体学获得了分辨率达2.5 Å 的p53与BCL-2复合物晶体结构。复合物结构显示，p53的...
Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中起到重要的调控作用,可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等。促凋亡蛋白又可分为Bax蛋白家族(Bax,、Bak和Bok等)和BH3-only蛋白(Bad、Bid、Bim和Bik等)。Bcl-2/Bcl-xL与促凋亡蛋白的相互作用调节了细胞的凋亡过程。前人研究发现抗凋亡蛋白的过表...
从而影响了Venetoclax的结合,而BCL2和Sonrotoclax的晶体结构显示Sonrotoclax结合在P2口袋靠外的位置,尽管G101V突变也使E152发生侧链翻转,但E152仍然远离Sonrotoclax,对其结合影响较小,从而阐明了Sonrotoclax能够保持对G101V突变体高亲和力的分...
从Bcl-2与ABT-263的晶体结构可以看出,ABT-263的苯硫基结合在Bcl-2的P4热点上,并与芳基磺酰胺形成分子内π-π堆积。Site-1的氯苯部分则是与P2热点残基相互作用。因此,研究人员在保留酰基磺酰胺骨架和site-1的氯苯的基础上,通过系统去除或替换关键结合片段探究其对Bcl-2/Bcl-xL选择性的影响。
Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的关键性调节因子。Bcl-2家族分为抗凋亡和促凋亡两个亚族,他们的相互作用对细胞凋亡信号传导起调控作用。很多肿瘤细胞高表达Bcl-2抗凋亡亚族成员Bcl-2/Bcl-xL。近年来,随着Bcl-2家族各成员的晶体结构相继阐明,人们开始寻找作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂。从药物设计角度对...
调节BCL‑2蛋白或BCL‑2/BCL‑XL蛋白的水平或活性的式I化合物,包含一种或多种所述化合物的药物组合物及其用途。 (19)国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号CN117616023A (43)申请公布日2024.02.27 (21)申请号202280042365.3(74)专利代理机构北京市君合律师事务所 11517 (22)申请日2022.04.12...
ABT263中753a(R1)和753b(R2)的相应链接甲基在X射线晶体结构(PDB4QNQ)中显示出两种不同的构象。尽管这两种构象的确切比例未知,但两种构象的能量相似。753b的R2接头位点在两种构象中都暴露在溶剂中。然而,753a的R1接头位点在一种构象中暴露在溶剂中,而部分埋在另一种构象中。因此,R2接头位点应该比R1接头位点更多...
[0004]Bcl-2和Bcl-xL蛋白通过与促-细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白例如Bak、 Bax、 Bim、 Bid、Puma和Bad异二聚化而抑制细胞凋亡(6-10)。 实验上确定的Bcl-xL和Bcl-2的三维结构已经表明, 这些蛋白具有充分定义的沟, 其与促-细胞凋亡的Bcl-2蛋白的BH3(Bcl-2同源性3)结构域相互作用(38-42)。 已经提出, 经设...