通过对NEDD8-VHLCullinRINGE3泛素连接酶(CRLVHL)/PROTAC/BCLxL/UbcH5B(E2)-Ub/RBX1复合物的计算建模,作者发现该复合物只能泛素化BCL-XL上的赖氨酸。使用这种方法作者开发一系列ABT263衍生和VHL招募PROTAC,作者生成了一种有效的BCL-xL和BCL-2(BCL-xL/2)双降解剂,具有显著提高抗BCL-xL/2依赖性白血病细胞的抗...
通过对NEDD8-VHLCullinRINGE3泛素连接酶(CRLVHL)/PROTAC/BCLxL/UbcH5B(E2)-Ub/RBX1复合物的计算建模,作者发现该复合物只能泛素化BCL-XL上的赖氨酸。使用这种方法作者开发一系列ABT263衍生和VHL招募PROTAC,作者生成了一种有效的BCL-xL和BCL-2(BCL-xL/2)双降解剂,具有显著提高抗BCL-xL/2依赖性白血病细胞的抗...
BCL-2 and BCL-XL restrict lineage choice during hematopoietic differentiation. J Biol Chem 2003; 278(27):25158–25165.Haughn L, Hawley RG, Morrison DK, von BH, Hockenbery DM. BCL-2 and BCL-XL restrict lineage choice during hematopoietic differentiation. J Biol Chem. 2003; 278:25158-25165...
它以亚纳摩尔浓度的亲和力结合BCL-2和BCL-XL,并破坏促凋亡和抗凋亡BCL-2家族蛋白之间的相互作用,诱导SCLC细胞系中的BAX-BAK依赖性凋亡。以及双重BCL-2–BCL-XL抑制剂AZD4320等。 基于Navitoclax使用,科学家们想开发一种可选择性靶向BCL-2的抑制剂,在减少双重BCL-2-BCL-XL抑制所导致的血小板减少的同时,仍可以保持...
BCL2和其他抗凋亡蛋白的天然拮抗剂是促凋亡蛋白,包括:BIM, BID, NOXA, PUMA, BAD, HRK, BMF和BIK。其中,BAD 仅阻断BCL2, BCLxL 和BCLW, NOXA 优先抑制 MCL1和BCL2A1,BIM, PUMA 和 BID可以普遍抑制所有BCL2家族的抗凋亡蛋白。 肿瘤细胞存在抗凋亡蛋白BCL2和(或)...
此外,753b在降解BCL-xL方面表现出比DT2216和PPC8更高的效力(DC50=6nM)。753b介导的BCLxL和BCL-2降解是时间依赖性的,具有相似的动力学。这些结果表明753b是一种有效的BCL-xL/2双降解剂。AlphaLISA分析显示,753b与BCL-xL/2形成的三元复合物比753a和DT2216更强。此外,细胞NanoBRET三元复合物形成测定证实,相对...
Bcl-XL蛋白由BCL2L1基因编码,它在结构上与Bcl-2蛋白非常相似,但Bcl-XL蛋白还包含一个额外的结构域,称为BH4域。Bcl-XL蛋白的抗凋亡作用主要通过两个方面实现。首先,它可以与促凋亡蛋白(如Bax和Bak)相互作用,抑制它们的活性,从而阻止线粒体外膜通透性转变、防止线粒体内的细胞凋亡信号物质(如细胞色素c)的释放,从...
11月9日,亚盛医药在于广州举行的2018年亚洲肺癌大会(ACLC)上进行了一场口头报告,展示了其抗肿瘤新药双靶点Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂APG-1252的临床新数据。 APG-1252 为亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物,可通过选择性抑制 Bcl-2...
鉴于抗CD20抗体通过BCL2不敏感途径杀伤FL细胞,因此它们有望减弱BCL2功能获得性突变的不利影响。另一方面,BCL2突变的存在也使研究者有机会进一步研究替代疗法(如药物-树枝状聚合物偶联物BCL2/BCLXL抑制剂AZD0466)克服BCL2突变的影响。 尽管本研究有优势,但也有几个潜在局限性。首先,虽然目前的结果表明许多结论与利...
可分别调整给药量和间隔以提供足以保持所需治疗效果的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的血 浆水平。可以单一剂量或按以合适间隔给予的多次剂量方便地给予所需剂量,例如按1次、 2次、3次、4次或更多次亚剂量/天。经常需要或要求多次剂量。例如,本发明的Bcl-2/ Bcl-xL抑制剂可以以下频率给予:1次剂量/天,持续2天,休息5天...