因此,设计能靶向Bcl-2/Bcl-xL与促凋亡蛋白(如Bak和Bad,以下用BH3肽代表Bak和Bad与Bcl-2/Bcl-xL的相互作用的残基)的结合沟槽的小分子抑制剂可能是开发抗癌创新药的可行之计。该抑制剂不仅对依赖抗凋亡蛋白生存的癌细胞具有直接的细胞毒性,还能增强部分通过上调促凋亡因子发挥作用的化疗药物的细胞毒性。由于Bcl-xL...
因此,设计能靶向Bcl-2/Bcl-xL与促凋亡蛋白(如Bak和Bad,以下用BH3肽代表Bak和Bad与Bcl-2/Bcl-xL的相互作用的残基)的结合沟槽的小分子抑制剂可能是开发抗癌创新药的可行之计。该抑制剂不仅对依赖抗凋亡蛋白生存的癌细胞具有直接的细胞毒性,还能...
图11. Bcl-2选择性抑制剂ABT-199的分子设计思路总结。 从上述的回顾可以发现靶向PPI的分子设计是相当不容易的,维奈克拉的设计思路也是突破了传统的”rule of five”的限制,大胆创新;维奈克拉的靶点从Bcl-xL到Bcl-Xl/Bcl-2再到Bcl-2,也说明first-in-class的创新要依托对生物学和转化科学的充分研究。
他们成功得到了维奈克拉（ABT-199）。维奈克拉作为全球首款高选择性Bcl-2抑制剂，具有独特的作用机制。它能够通过与Bcl-2蛋白的BH3结合域高亲和力结合，从而抑制Bcl-2的抗凋亡作用，促进肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖。这一特性使得维奈克拉在治疗过度表达Bcl-2的肿瘤细胞时具有显著优势。目前，维奈克拉已被广泛用于治疗...
2018年11月维奈克拉又获批与阿扎胞苷地西他滨低剂量阿糖胞苷联用用于治疗75岁或以上新确诊的和无法接受高强度化疗的急性髓系白血病aml美国癌症协会统计估计2020年aml新增病例为19940死亡病例11180患者 FBDD+PPI典范:Bcl-2选择性抑制剂维奈克拉的药物设计(下) 前文回顾:Bcl-2选择性抑制剂维奈克拉的药物设计(上) —...
图11. Bcl-2选择性抑制剂ABT-199的分子设计思路总结。 从上述的回顾可以发现靶向PPI的分子设计是相当不容易的,维奈克拉的设计思路也是突破了传统的”rule of five”的限制,大胆创新;维奈克拉的靶点从Bcl-xL到Bcl-Xl/Bcl-2再到Bcl-2,也说明first-in-class的创新要依托对生物学和转化科学的充分研究。
——ABT-737:Bcl-xL/Bcl-2的双重抑制剂—— 然而,73R在不同的人类肿瘤细胞系中很少或几乎没有单一药物的疗效。因为该化合物是针对Bcl-xL的结构设计开发出来的,所以其对Bcl-2的亲和力相对较差并不奇怪。考虑到Bcl-2也在人类癌症中广泛过表达,且Bcl-2过表达与非霍奇金淋巴瘤的发生高度相关,研究人员希望拓宽化合...
——概览——维奈克拉是第一个靶向Bcl-2的上市药物,也是第一个靶向PPI的小分子,是当之无愧的first-in-class。 3.由于73R在不同的人类肿瘤细胞系中很少或几乎没有单一药物的疗效,科学家决定同时靶向Bcl-2和Bcl-xL。 通过再次优化site1,尤其是哌嗪骨架和联苯基团,得到了ABT-737。
如果把BTK抑制剂当做主攻手,BCL-2抑制剂当作辅助,目前能够通过旗下药物独立完成组合竞争的企业主要有三家,分别是艾伯维、百济神州与诺诚健华,这三家都拥有属于自己的BTK抑制剂与BCL-2抑制剂。目前维奈克拉作为唯一一款上市的BCL-2抑制剂,已经率先支撑着伊布替...
直到雅培的研发总监 StephenW.Fesik 通过新的以片段为基础的药物设计(FBDD)方法,才找到了第一款 BCL - 2 抑制剂维奈克拉的前体。经过约 20 年研发,2016 年 1 月,FDA 授予维奈克拉单药治疗既往已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的新药申请优先审查资格,3 个月后维奈克拉获批上市。