王少萌等人同样报道了使用有效的AR拮抗剂和沙利度胺以及刚性连接链设计合成的AR PROTACARD-2128,研究发现ARD-2128具有出色口服药代动力学性质,在小鼠中达到67%的口服生物利用度,此外,ARD-2128可有效降低AR蛋白并抑制肿瘤组织中的AR调节基因,有效抑制小鼠肿瘤生长而没...
临床上最先进的降解 AR 策略是使用异双功能 PROTAC 将 AR 带到 E3 连接酶附近进行泛素化。图 2说明了 PROTAC 通过劫持泛素-蛋白酶体系统催化 AR 降解的一般机制。 图2. PROTAC 通过劫持泛素-蛋白酶体系统降解 AR 的作用机制。PROTAC 强制 AR 和 E3 连接酶之间形成三元复合物;von Hippel-Lindau (VHL) E3...
金融界6月27日消息，海创药业披露投资者关系活动记录表显示，公司自主研发的新一代可口服给药的AR PROTAC分子HP518已在澳大利亚完成用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅰ期临床试验，并已在2023年获FDA批准，同时中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请已于2023年11月获NMPA批准，目前正在入组中。公司已布局“靶向蛋白降...
这是全球首个外用AR-PROTAC,同时也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。 全身和局部雄激素受体通路过度活化是雄激素性脱发和痤疮发病过程中的重要环节。GT20029通过降解AR蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。 GT20029在临床前研究中显示出的有效性优于其他小分子AR抑制剂,且不会引起过度药物蓄积及明显...
雄激素受体(AR)信号在前列腺癌的进展中发挥着重要作用。本文报道了一种新型AR PROTAC降解剂的发现和优化。基于4-(4-苯基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯甲腈的AR小分子配体后,其PROTAC优化策略侧重于连接子连接性和CRBN 配体的SAR研究,以在LNCaP细胞中实现AR的有效降解。最终发现了化合物11和16,它们表现出良好的...
总之,在这项研究中,作者基于PROTAC技术开发了染色质重塑复合物SWI/SNF的蛋白降解剂AU-15330,该降解剂一方面可以通过破坏染色质构象即超级增强子—启动子互作降低原癌基因诸如AR的表达,另一方面可以改变AR等原癌基因结合位点的染色质可及性...
海创药业新型AR PROTAC药物为HP518,以下是其发现过程与意义: 发现过程 海创药业从2016年即开始PROTAC领域的探索,建立了“PROTAC靶向蛋白降解技术平台”。 利用该技术平台,海创药业合成多个目标蛋白配体、数百个Linker,经过对PROTAC分子设计、成药性筛选和优化等一系列工作,研发出了HP518。
诱导AR蛋白降解的第二种方法是使用PROTAC技术。PROTAC药物包含一个与目标蛋白结合的配体，一个与E3连接酶或E3连接酶复合物结合并募集的配体，以及一个将它们连接在一起的连接体。第一个AR PROTAC分子是用比卡鲁胺衍生物作为AR配体和MDM2抑制剂作为E3连接酶配体设计的。随着Arvinas等公司和各种学术机构对PROTAC技术不...
开拓药业AR-PROTAC(GT20029)治疗男性脱发中国II期临床试验达到主要终点 | 项目进展 近日,开拓药业(股票代码:9939.HK),一家专注于潜在同类首创和同类最佳创新药物研发及产业化的生物制药公司,欣然宣布其自主研发的新型靶向雄激素受体(AR)的蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029酊外用治疗男性雄激素性脱发(脱发或AGA)...
一项评估口服 HP518 片在中国转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放、多中心 I/II 期临床研究 参加标准1. ≥18岁的男性; 2. 经组织学证实患有前列腺腺癌,但无已知的显著和相关神经内分泌分化或小细胞特征; 3. 骨扫描发现至少2处骨病灶或CT/MRI观察到软组织疾病; 4....