SNIPER-13 和 SNIPER(AR)-51在仅微摩尔浓度下表现出 AR 降解活性,没有表现出足够的效力,因此自 2020 年以来,基于 IAP 的 AR PROTAC 未得到进一步研究。 3.3.2. VHL 配体 2018 年至 2021 年期间,利用VHL降解 AR 是研究最多的一种方法,最终产生了几种带有 VHL 配体弹头的有前景的 AR PROTAC。ARCC-4、...
ARV-766是一款新型、可口服给药的AR PROTAC,通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用,使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于公司开发的第一代靶向AR PROTAC药物ARV-110,ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时,能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖;动物模型显示,ARV...
诱导AR蛋白降解的第二种方法是使用PROTAC技术。PROTAC药物包含一个与目标蛋白结合的配体，一个与E3连接酶或E3连接酶复合物结合并募集的配体，以及一个将它们连接在一起的连接体。第一个AR PROTAC分子是用比卡鲁胺衍生物作为AR配体和MDM2抑制剂作为E3连接酶配体设计的。随着Arvinas等公司和各种学术机构对PROTAC技术不...
PROTAC药物包含一个与目标蛋白结合的配体,一个与E3连接酶或E3连接酶复合物结合并募集的配体,以及一个将它们连接在一起的连接体。第一个AR PROTAC分子是用比卡鲁胺衍生物作为AR配体和MDM2抑制剂作为E3连接酶配体设计的。 随着Arvinas等公司和各种学术机构对PROTAC技术不断的推动,期待未来这类药物能尽早上市,解决耐药...
2024年4月21日,开拓药业宣布其自主研发的新型靶向雄激素受体(AR)的蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029酊外用治疗男性雄激素性脱发(脱发或AGA)的中国II期临床试验达到主要研究终点,其结果具有统计学显著性及临床意义,且安全性和耐受性良好。基于该...
靶向AR PROTAC的研究进展 迄今为止,全球共有5款AR PROTAC降解剂进入临床试验,其中进展最快的是Arvinas研发的处于临床II期的ARV-110, 此外,Arvinas还有一款口服PROTAC药物ARV-766正在进行临床I期试验。国内药企在AR PROTAC领域的布局也取得了积极的研究成果,包括海创...
在猴子中的口服生物利用度99%,这在PROTAC分子中是比较少见的。 ARD-1676的ADME特性 如图2,ARD-1676具有较低的被动细胞渗透性,Papp A-B未达到1×10-6,外排比efflux ratio为1.8,表明作为p糖蛋白(Pgp)底物的潜力较低。文章中评估了ARD-1676在小鼠、大鼠、狗、非人灵长类动物(NHP)和人类体内的肝微粒体、肝细胞...
众所周知,PROTAC分子由于分子量大(700-1200Da)、溶解度差、渗透性低,口服生物利用度(F)一般比较低。为此,研发人员通常会想尽办法来提高F,如优化linker提高渗透和代谢稳定性、选择分子量更小的E3连接酶配体以及使用前药策略等。 图1 ARD-1676的结构和各种属生物利用度 ...
海创药业：AR PROTAC分子HP518已在澳大利亚完成Ⅰ期临床试验并获FDA批准，中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请已获NMPA批准 金融界6月27日消息，海创药业披露投资者关系活动记录表显示，公司自主研发的新一代可口服给药的AR PROTAC分子HP518已在澳大利亚完成用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅰ期临床试验，并已在2023...
海创药业：自主研发AR PROTAC分子HP518在澳大利亚完成前列腺癌Ⅰ期临床试验，HC-1119已于2023年11月获国家药品监督管理局受理审评 金融界5月21日消息，海创药业披露投资者关系活动记录表显示，公司自主研发的新一代可口服给药的AR PROTAC分子HP518，在临床前研究数据表明其稳定性好，具有良好的口服生物利用度，降解AR...