想要测量的另一个参数是PROTAC降解AR的L702H突变的效力。如上所述,AR降解剂克服这种普遍的治疗抵抗机制的能力可能为患者提供优势。 第一个观察结果是,化合物11和16以及ARV-110(1)是AR的有效降解剂,但不降解AR的L702H突变体(1,11,16AR L702H>3000nM)。第二个引人注目的观察结果是,四个PROTAC的苯甲腈环中F...
最新的临床试验结果表明,ARV-766让42%带有AR配体结合域(LBD)突变的患者PSA水平降低了至少50%。在AR L702H突变的5名患者中,有3个达到了PSA50。这3个缓解的AR L702H患者同时出现T878/H875突变。而在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中,有两人观察到部分缓解(其中一个已确认部分缓解,另一个尚未确认部分...
ARV-766是一款新型、可口服给药的AR PROTAC,通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用,使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于公司开发的第一代靶向AR PROTAC药物ARV-110,ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时,能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖;动物模型显示,ARV...
不仅如此,海创药业公开披露显示,在临床前研究中,相比ARV-110,HP518对AR的降解活性更高、在人体血浆中的稳定性更好、且没有ARV-110公布出来的与他汀类药物相互作用的问题;同时,HP518对AR L702H突变体有更好的降解活性;此外,HP518在肿瘤组织中的药物暴露量更高,这些特点表明HP518具有更好的成药性。 随着各类创新...
图1 本研究中通过高通量筛选得到的AR hits和经过优化得到的代表性AR降解剂表1化合物11、16和22的体内药代动力学研究进一步的研究发现,化合物11和16并不能降解L702H突变型AR,而L702H突变型AR是CRPC患者中常见的耐药机制。为了解决这个问题,研究人...
L702H突变是本研究中最常观察到的AR点突变,已被证明可导致对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药。携带这种突变的细胞显示由糖皮质激素而不是雄激素激活的AR信号。本研究中第二常见的AR突变是T878A和H875Y点突变。T878A是第一个被描述的AR点突变,在使用氟他胺后的患者中被观察到,而H875Y在使用第一代抗雄激素后被描述。
在II期研究中,既往接受过1-2种新型激素药物(NHA)±化疗的mCRPC患者,被分为3个具有不同生物标志物的亚组:(1)AR T878和/或H875突变组,(2)AR L702H突变或AR-V7组,(3)野生型AR或其他AR突变组。另有一个与生物标志物无关的第4...
最新临床试验显示，ARV-766在携带AR配体结合域（LBD）突变的患者中，42%的PSA水平降低了至少50%，在AR L702H突变的5名患者中，有3名达到了PSA50。这3个缓解的AR L702H患者同时出现了T878/H875突变。在4名RECIST可评估的肿瘤患者中，有2人观察到部分缓解（一个已被确认，一个未确认）。ARV-766...
Assay Name: Mu-DdPCR™ AR p.L702H c.2105T>A Assay ID: CBP00731 Assay Type: Mu-DdPCR Package In-house Validated: Yes Chemistry: Probe Quencher: MGB Compatible Instruments: QX200 Probe Fluorophore: FAM Probe Purification: HPLC Primer Purification: Desalted Genome: Homo sapiens...
Assay Name: Mu-DdPCR™ AR p.L702H c.2105T>A Assay ID: CBP00731 Assay Type: Mu-DdPCR Package In-house Validated: Yes Chemistry: Probe Quencher: MGB Compatible Instruments: QX200 Probe Fluorophore: FAM Probe Purification: HPLC Primer Purification: Desalted Genome: Homo sapiens...