最新的临床试验结果表明,ARV-766让42%带有AR配体结合域(LBD)突变的患者PSA水平降低了至少50%。在AR L702H突变的5名患者中,有3个达到了PSA50。这3个缓解的AR L702H患者同时出现T878/H875突变。而在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中,有两人观察到部分缓解(其中一个已确认部分缓解,另一个尚未确认部分...
想要测量的另一个参数是PROTAC降解AR的L702H突变的效力。如上所述,AR降解剂克服这种普遍的治疗抵抗机制的能力可能为患者提供优势。 第一个观察结果是,化合物11和16以及ARV-110(1)是AR的有效降解剂,但不降解AR的L702H突变体(1,11,16AR L702H>3000nM)。第二个引人注目的观察结果是,四个PROTAC的苯甲腈环中F...
L702H突变是本研究中最常观察到的AR点突变,已被证明可导致对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药。携带这种突变的细胞显示由糖皮质激素而不是雄激素激活的AR信号。本研究中第二常见的AR突变是T878A和H875Y点突变。T878A是第一个被描述的AR点突变,在使用氟他胺后的患者中被观察到,而H875Y在使用第一代抗雄激素后被描述。
而易发生突变的AR,正是这项技术理想的运用对象之一。 目前全球暂无PROTAC药物获批,这一领域的明星公司Arvinas进展最快的在研产品ARV-110即是靶向AR的PROTAC分子,其公开的已有临床数据显示PROTAC药物的有效性和安全性,携带AR点突变T878X/H875Y的患者更是对ARV-110表现出较高的肿瘤响应。 而在国内创新药公司中,前...
最新临床试验显示，ARV-766在携带AR配体结合域（LBD）突变的患者中，42%的PSA水平降低了至少50%，在AR L702H突变的5名患者中，有3名达到了PSA50。这3个缓解的AR L702H患者同时出现了T878/H875突变。在4名RECIST可评估的肿瘤患者中，有2人观察到部分缓解（一个已被确认，一个未确认）。ARV-766...
图1 本研究中通过高通量筛选得到的AR hits和经过优化得到的代表性AR降解剂表1化合物11、16和22的体内药代动力学研究进一步的研究发现,化合物11和16并不能降解L702H突变型AR,而L702H突变型AR是CRPC患者中常见的耐药机制。为了解决这个问题,研究人...
阿比特龙耐药的部分可能机制:A.L702H点突变,使得AR能够被糖皮质激素激活B.T878A点突变,使得AR可以被孕酮激活,而阿比特龙治疗中,孕酮的含量会上升C.T878
在II期研究中,既往接受过1-2种新型激素药物(NHA)±化疗的mCRPC患者,被分为3个具有不同生物标志物的亚组:(1)AR T878和/或H875突变组,(2)AR L702H突变或AR-V7组,(3)野生型AR或其他AR突变组。另有一个与生物标志物无关的第4...
6月8日,Arvinas公布了AR PROTAC产品ARV-766在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性患者中进行I/II期剂量递增和扩展研究的初步数据。 结果显示,42%的AR配体结合域 (LBD)突变患者达到PSA50反应;在AR L702H突变患者中,5例中有3例(60%)达到PSA50反应,并且该3例患者同时携带T878/H875突变。在4例RECIST可评估的AR...
相较于公司开发的第一代靶向AR PROTAC药物ARV-110,ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时,能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖;动物模型显示,ARV-766具有降解实力和肿瘤抗增殖活性。 此前,公司在2023 ESMO披露的用于治疗患有男性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1/2 期剂量递增和...