因此,cBu-Cit基团对于组织蛋白酶B的裂解更具选择性,与Val-Cit相比,不需要其他蛋白酶来有效释放有效载荷。比较含有cBu-Cit连接子的ADC,无论是带有MMAE还是PBD有效载荷,都显示出类似的功效,这表明组织蛋白酶B的蛋白水解能力足以有效释放肿瘤细胞中cBu-Cit连接子的有效载荷。其他能够消化Val-Cit但不能消化cBu-Cit连接子...
已上市ADC药物中应用最多的二肽连接子包括Val-Cit和Val-Ala二肽,两种连接子的稳定性、细胞活性相当。但由于沉淀和聚集,Val-Cit很难实现高DAR,相比之下,Val-Ala连接子可以使DAR高达7.4,但聚合有限(<10%)。与Val-Cit相比,Val-Ala具有较高的亲水性,因此这种连接子在...
1.1 组蛋白酶解位点 Val-Cit连接子是个典型的例子,这种连接子可被多种组蛋白酶(B、K、L等)水解,导致采用这种连接子的ADC会产生很大的毒性,因为除了组蛋白酶B在肿瘤细胞特异性高表达,其他组蛋白酶在正常细胞也有较高表达。后来将缬氨酸的异丙基替换成四元环后(称cBu-Cit连接子),...
Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）二肽是ADC中最常用的可裂解连接子，它可以被溶酶体内的组织蛋白酶所剪切。肿瘤细胞溶酶体内的组织蛋白酶含量远高于血液中溶酶体含量，所以这种连接子在血液中有比较好的稳定性。ADC药物Polivy使用的就是Val-Cit连接子，不过由于本身疏水性较强，造成ADC聚集和沉淀，导致它很难有高DAR（药物...
缬氨酸Cit是一种二肽化合物,由缬氨酸(Val)和瓜氨酸(Cit)两个氨基酸连接在一起。在开发用于靶向***的抗体驱动偶联物(ADC)时,它经常被用作连接体或间隔体。 在ADC中,Val-Cit用于将细胞*性药物或有效载荷附着到单克隆抗体上。ADC的抗体组分被设计为通过结合**细胞表面上的特异性抗原来特异性靶向**细胞。Val-Cit...
由于含有Val-Cit多肽连接子易被多种酶如组织蛋白酶B、组织蛋白酶S、Ces1c和中性粒细胞弹性蛋白酶切割,Genentech和Spigen的研究人员致力于提高该多肽连接子对组织蛋白酶B切割的特异性。 通过采用结构驱动的方法来开发组织蛋白B高特异性切割的模拟肽连接子,他们从组织蛋白酶B活性部位的半胱氨酸残基Cys-29共价结合的二...
最近,还出现了硫酸酯酶裂解的连接子,硫酸酯酶在几种癌症类型中过度表达,表现出潜在的选择性。研究涉及以MMAE为有效载荷的抗Her2抗体,与经典的可切割Val-Cit和Val-Ala连接子相比,硫酸酯酶连接子对Her2+细胞系显示出相似的效力。 光响应可切割连接子 近年来,基于光响应切割的有效载荷释放策略逐渐出现。光响应可切割...
Val-Cit二肽是ADCs中最常用的可裂解连接子,目前有多达25个分子处于临床阶段,可能是因为其整体良好的血浆稳定性、释放行为和化学可牵引性。两个已获批的ADC药物(Adcetris和Polivy) 都使用了相同的连接子mc-VC-PABC,其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子。
MC连接子也可作为间隔子参与可裂连接子的设计,2011年获批的第二代ADC药物Adcetris®便是将MC与缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子(Val–Cit)相结合,用来提高ADC的血浆稳定性。与第一代相比,第二代ADC的安全性和临床疗效有了一定的提升,但是,由于偶联缺乏特异性,第二代ADC并没有解决质量不一,存在未结合抗体等问题。此外...
对氨基苄氧羰基（PABC）间隔子[4]的引入非常关键，大大扩展了Val-Cit可降解连接子可适应的载荷类型。