SN-38是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物,SN-38与拓扑异构酶I相互作用,防止拓扑异构酶I诱导的单链断裂后的重新连接,损伤DNA,导致细胞凋亡和细胞死亡。 在生理pH下,SN-38的内酯环可以水解成羧酸盐形式,这个转换依赖于pH的改变(图5)。由于只有内酯形式具有抗肿瘤活性,所以pH的微小变化会影响SN-38的药代...
总之,基于人源化Trop-2抗体hRS7、可裂解连接子CL2A和有效载荷SN-38,Goldenberg团队构建了SG。 早期临床研究表明[16],在保证药物结合和药代动力学的基础上,SG的DAR高达7.6:1,游离于血液中的SN-38小于2.5%。 以上药代动力学数据和IMMU-132-01研究数据...
term = EVOKE-01&draw = 2&rank = 1 [25]Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35...
SN-38或伊立替康的葡萄糖醛酸化是一种解毒机制,当其转运到肠道后,肠道菌群的葡萄糖醛酸酶对其进一步作用,导致游离小分子药物的释放,从而在接受治疗的患者中造成严重的迟发性腹泻。实验证实,结合物中SN-38的葡聚糖修饰缺失,这可能是IMMU-132治疗患者严重腹泻发生率较低的原因。 IMMU-130同样使用CL2A-SN-38,将...
SN-38是伊立替康代谢产物,也是其主要的抗肿瘤成分,抑制活性比伊立替康强2到3个数量级。但由于其高度疏水和毒性问题,使其只能以前药的形式给药。SN-38 C-20位的羟基具有降低内酯环体内降解速率的作用,同时还可以与连接子相连用于ADC的开发。在目前上市的ADC药物中,由Immunomedics研发的Sacituzumab govitecan即...
Sacituzumab govitecan是一种抗体-药物偶联物(ADC)，靶向表达TROP-2的癌细胞，以诱导DNA损伤介导的细胞死亡。该偶联物包含人源化抗TROP-2单克隆抗体（RS7-3G11，也称为RS7），通过可水解的CL2A接头化学连接至细胞毒性药物SN-38。作用机制首先涉及RS7成分与TROP-2的结合，TROP-2在多种癌症的细胞表面高度表达。RS7...
对于含SN-38的ADC,研究者最终使用了中等稳定的,基于碳酸苄酯的连接子CL2A,因为发现更稳定的连接子CL2E效果较差,这可能是由于(1)SN-38只具有中等毒性,(2)ADC需要严格通过内化途径发挥作用。在CL2A连接子的偶联物中,由于在人肿瘤异种移植模型中,由于有效载荷可以在细胞内和肿瘤微环境中释放,因此CL2A-SN-38偶联物...
与喜树碱一样,SN-38与拓扑异构酶1-DNA复合物结合,防止DNA重新连接,从而导致DNA链断裂,最终导致细胞死亡[37]。2013年,Immunomedics提交了一项专利,涉及多种ADC,其中包括一种靶向肿瘤相关钙信号转导器2 (TROP2)的ADC,其具有与SN-38连接的新型Linker (US9028833),其中一种命名为“CL2A”的Linker后来被用于Sacit...
DNA 抑制剂正在崭露头角,Enhertu 和Trodelvy分别使用DXd 和SN-38 作为payload。DXd 和SN-38 均是DNA 拓扑异极酶Ⅰ抑制剂,前者的活性是伊立替康的10 倍,干扰DNA 复制、重组和基因表达;SN-38 是伊立替康的活性代谢物。与微管蛋白抑制剂相比,DNA 抑制剂具有诸多优势: ...
已经获批上市的9个ADC药物共使用了6个不同的小分子药物,其中有3个ADC药物使用MMAE作为偶联药物,2个药物使用Calicheamicin作为偶联药物,另外成功应用的还有MMAF,DM1,SN-38,Dxd。应用较多的小分子药物结果如表4所示。 目前获批的ADC大都采用利用异质化连接技术,即基于胺的赖氨酸结合(amine-based lysine conjugation)和...