抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是一种通过连接子(Linker)将抗体(Antibody)与具有生物活性的小分子细胞毒性载荷(Payload)连接起来的新型高效生物药。 ADC药物旨在通过更有选择性地将细胞毒性药物传递到肿瘤细胞中,从而提高化疗药物的治疗指数(TI),并...
抗体部分与化药部分通过连接子（linker）互相连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合（binding）后，肿瘤细胞会将ADC内吞，之后ADC药物会在溶酶体中分解，释放出活性的化药毒素，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。理想化的连接子应该保持稳定所以不会导致靶外毒性（off-target toxicity），并且在细胞...
完整的ADC可能通过非特异性内吞作用进入正常细胞; ADC通过结合正常细胞上的靶抗原被内吞,引起正常细胞死亡(on-target, off-tumor toxicity);ADC 与Fc受体或C型凝集素受体结合后被正常细胞内吞;ADC脱落的或其他靶向/非靶向细胞凋亡而释放的载荷,也可能通过以下方式进入正常细胞:膜通透性高的...
爱思益普拥有ADC生物学及DMPK一体化筛选评价平台,支持包括新的细胞毒payload(如拓扑异构酶抑制剂、PARP抑制剂、ATR抑制剂等)或新作用机制Payload(如靶向蛋白降解剂、免疫激动剂等)及linker-payload的筛选,抗体及ADC体外筛选评价、体内药理药效评价,ADC DMPK(如全面稳定性评价、释放机制研究、生物分析方法开发等)等一体化...
抗体偶联药物(ADC)是近年来肿瘤治疗的热门赛道,通常由单克隆抗体(mAb)通过化学合成的连接子(linker)与细胞毒性药物(payload)共价连接。ADC结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤作用的优点,实现了对癌细胞的精确高效清除。 图1. ADC药物的结构和特性 自2000年FDA批准第一款ADC产品Mylotarg®(gemtuzumab ozogamicin)以来,...
ADC的payload选择 细胞毒性有效载荷(payload)是在ADC内化为癌细胞后发挥细胞毒性的弹头。由于静脉给药后,只有约2%的ADC能够到达靶向肿瘤部位,因此高效价的有效载荷(IC 50在nM和pM范围内)是ADC研发的关键。此外,这些化合物应在生理条件下保持稳定,并具有与抗体结合的可用官能团。
[1]Masters JC, Nickens DJ, Xuan D, et al. Clinical toxicity of antibody drug con jugates: a meta-analysis of payloads. Invest New Drugs. 2018;36:121–135. [3]ENHERTU® (Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki) for Injection, for In travenous Use [FDA package insert]. In: FDA, ed. ...
2. 每循环一次,会有a%的ADC进入肿瘤,其中被杀死的肿瘤细胞数量是x,x和ADC的肿瘤穿透率、靶点内吞效率、payload的potency、是否穿膜以及抗原靶点密度正相关。当然,这部分小分子杀伤肿瘤后还是会被重新释放出来回到循环中。 3. 每循环一次,会有b%的ADC premature,b和linker和conjugation的稳定性负相关。会有c%的AD...
Clinical toxicity of antibody drug conjugates: a meta-analysis of payloads. Invest New Drugs. 2018 Feb;36(1):121-135. [2] Hinrichs MJ, Dixit R. Antibody Drug Conjugates: Nonclinical Safety Considerations.AAPS J. 2015 Sep;17(5):1055-64. doi: 10.1208/s12248-015-9790-0. Epub 2015 May...
然而,所谓的“第一代ADC”并不成功,主要原因在于“第一代ADC”靶向性较差,且化疗药物本身的活性不够强,导致疗效不够理想但毒性并不低;一些高毒性的化合物由于毒性太大不能作为药物单独使用,但却可能作为ADC药物的有效载荷(Payload)。随着ADC药物临床上逐渐成功,同时ADC药物和免疫检查点抑制剂联合用药大有取代化疗药...