01ADC药物简介 抗体药物偶联物 (ADC) 是一种将高选择性的抗体 (Antibody) 和强细胞毒性的有效载荷 (Payload) 通过连接子 (Linker) 偶联而获得的药物。ADC经典有效载荷通常是有效的抗有丝分裂细胞毒素或DNA烷化剂或具有其他细胞杀伤机制的试剂。ADC结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的强大肿瘤杀伤力,且...
作为第三代Payload的DNA抑制剂可通过双链断链、烷基化、嵌合、交联、抑制拓扑异构酶I(TOPO1)等方式破坏DNA结构与功能,促进癌细胞的死亡。 与微管抑制剂中观察到的纳摩尔IC50(半数最大抑制浓度)范围相比,DNA损伤剂的IC50值能够达到皮摩尔水平...
然而,所谓的“第一代ADC”并不成功,主要原因在于“第一代ADC”靶向性较差,且化疗药物本身的活性不够强,导致疗效不够理想但毒性并不低;一些高毒性的化合物由于毒性太大不能作为药物单独使用,但却可能作为ADC药物的有效载荷(Payload)。随着ADC药物临床上逐渐成功,同时ADC药物和免疫检查点抑制剂联合用药大有取代化疗药...
在HER2阳性肿瘤细胞株中IC50为低纳摩尔水平(0.58–1.19 nmol/L),10 mg/kg相应ADC在卵巢癌(SKOV3)和胃癌(NCIeN87)异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性,为基于cryptophycin-55和cryptophycin-52的ADC抗肿瘤药物的开发提供了思路。
Synaffix在Linker上采用更为亲水的设计,提高ADC整体稳定性,增加Payload溶解度。Synaffix通过更高极性的Linker增加溶解度。 图:Synaffix亲水Linker设计 有效载荷 有效载荷主要有微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂等。 有效载荷应需具备较高的抗肿瘤活性,单药IC50达0.01-0....
常见毒素的IC50 要想解决ADC疗效不够的问题,通过注入更高剂量的药物显然是不可取的,使用毒性更强的Payload这条路尚且值得一试。 随着更多高效的毒素出现,ADC也开始升级换代,依靠着毒性更强的毒素,ADC的疗效也有了显著提升。第二代Payload主要是微管蛋白抑制剂,微管蛋白抑制剂能够干扰有丝分裂,肿瘤细胞分裂速度比大多数...
抗体药物偶联物 (ADC)是一种将高选择性的抗体 (Antibody) 和强细胞毒性的有效载荷 (Payload) 通过连接子 (Linker) 偶联而获得的药物。ADC经典有效载荷通常是有效的抗有丝分裂细胞毒素或DNA烷化剂或具有其他细胞杀伤机制的试剂。ADC结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的强大肿瘤杀伤力,且克服了单抗的细胞...
3. Payload：细胞毒素 第一代ADC药物开发选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长春碱等。这些化疗药物肿瘤杀伤效果较弱，且IC50值过大（mM级别），且缺乏选择性，在靶细胞内积聚少。新一代的细胞毒性药物被开发，其IC50值在次nM级别。目前临床上ADC药物所用的细胞毒性...
根据《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》要求,通常宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物。除此之外细胞毒素的分子量尽量较小,以减少免疫原性。下图为常见payload种类的IC50范围值。 来源:2018,The Latest Research and Development into the Antibody–Drug Conjugate, [fam-] ...
ADC 由抗体 (Antibody)、细胞毒素分子 (ADC Cytotoxin, payload) 以及连接两者的连接子 (Linker) 组成。Paul Ehrlich 将 ADC 比喻成“魔法子弹”,因为它能在不伤害有机体 (毒副作用小) 的情况下特异性识别目标 (癌细胞)。ADC 毒素分子通过破坏 DNA、微管蛋白等从而阻止肿瘤细胞分裂,起到杀死细胞的作用。ADC 的...