人4-1BB都是由一个I型跨膜受体组成,有四个细胞外富含半胱氨酸的结构域,然后是一个短的跨膜结构域和一个C端细胞质结构域,这是结合适应蛋白以促进信号传导所必需的。其配体4-1BBL是一种细胞结合的II型跨膜蛋白,以可溶性形式呈现,包括一个短的N端细胞质区、跨膜结构域以及与4-1BB结合的胞外TNF THD。 h4...
4-1BB胞膜外区有四个CRD,其中第一个结构域不完全,只有18个氨基酸,包括四个半胱氨酸。第四个结构也只有四个半胱氨酸残基。在第四个CRD与胞膜之间有46氨基酸残基,其中30%是丝/苏氨酸,是潜在的O-糖基化位点。4-1BB多以二硫键结合成50kDa的双体,也可以30kDa的单体形式存在。 4-1BB的配体4-1BBL为Ⅱ型...
4-1BBL的糖基化程度也比较高,单体分子质量为50kDa。4-1BBL主要分布于胸腺细胞、T细胞和B细胞。 4-1BB 信号转导 4-1BB/4-1BBL的功能 4-1BB可能主要在淋巴细胞活化过程中起协同刺激作用,在CD28-的T细胞中,4-1BB/4-1BBL可以代替CD28/B7,为细胞提供协同刺激信号,促进细胞增殖。在T细胞上4-1BBL上调和...
人4-1BB是由一个I型跨膜受体组成,有四个细胞外富含半胱氨酸的结构域,然后是一个短的跨膜结构域和一个C端细胞质结构域,这是结合适应蛋白以促进信号传导所必需的。其配体4-1BBL是一种细胞结合的II型跨膜蛋白,以可溶性形式呈现,包括一个短的N端细胞质区、跨膜结构域以及与4-1BB结合的胞外TNF THD。 h4-...
图:APVO603结构示意图 天境生物和ABL Bio公司合作研发的TJ-CD4B为全球首款靶向4-1BB和Claudin18.2的双抗,2021年4月获FDA批准开展针对实体瘤的临床试验。临床前研究表明,TJ-CD4B仅在肿瘤微环境中显示出强效的抗肿瘤活性,在外周组织中毒性十分低下;此外,即使在Claudin...
图:APVO603结构示意图 天境生物和ABL Bio公司合作研发的TJ-CD4B为全球首款靶向4-1BB和Claudin18.2的双抗,2021年4月获FDA批准开展针对实体瘤的临床试验。临床前研究表明,TJ-CD4B仅在肿瘤微环境中显示出强效的抗肿瘤活性,在外周组织中毒性十分低下;此外,即使在Claudin 18.2低表达的情况下,TJ-CD4B也能与肿瘤细胞...
目前,临床上基于4-1BB的靶向治疗涉及两种不同的策略。首先,4-1BB结构域包含在嵌合抗原受体(CAR)T细胞中。其次,以4-1BB为靶点的单克隆抗体(Mab)和双特异性抗体作为肿瘤免疫治疗的策略。 靶向CAR-T疗法 迄今为止,FDA批准的唯一涉及4-1BB受体的方法是针对CD19的CAR-T...
除了应用于CAR的结构设计,4-1BB在抗体药物的开发中也极具潜力。研究表明,抗4-1BB激动性抗体可以诱导CD8+T细胞释放更多的效应分子,增加增殖,减少CD8+ T细胞的凋亡,这些都可以增强抗肿瘤免疫力。 然而,激动型4-1BB抗体在早期开发的历程中并不顺利。由于用药后4-1BB广泛表达,过度激活机体T细胞,这会带来潜在的肝毒...
BioNTechSE和Genmab合作研发的GEN1046是一种全长IgG1亚型的PD-L1×4-1BB双抗,基于Genmab专有的DuoBody技术平台,通过单克隆全人PD-L1和4-1BB抗体的Fab臂交换产生,保留了天然IgG的结构和药代动力学。临床前研究显示,GEN1046在较宽的浓度范围内(0.01-1μg/mL)能够同时结合PD-L1和4-1BB表达的细胞。
研究发现4-1BB mAb的肿瘤外毒性与其Fc段有关。设计一种不含Fc段的肿瘤靶向4-1BB新型三聚抗体似乎是一个不错的解决办法。该新型抗体利用来自胶原蛋白的多聚化结构域,将3个无Fc段的4-1BB激活型抗体聚合起来;同时为了靶向肿瘤,另一端融合靶向EGFR的抗体。