三代耐药共识指出:总体上对于原发性耐药,现阶段尚缺乏充分的循证医学证据,临床实践中通常会尝试在原EGFR-TKI基础上联合化疗或抗血管生成治疗。 获得性耐药机制及治疗策略 一线一二代EGFR-TKIs获得性耐药 耐药机制 一二代EGFR-TKIs的耐药机制包括EGFR依...
EGFR-TKI的耐药主要包括原发性(内在)和获得性(继发性)两种类型。原发性耐药通常定义为EGFR-TKI治疗前就存在的耐药,目前相关的研究较少,机制尚不清楚,可能的原因包括EGFR e20ins和BIM缺失多态性。获得性耐药是指暴露于药物后,通过改变其代谢途径来逃避肿瘤细胞中EGFR-TKI的作用,随着基于NGS的基因组分析的应用,第三...
尽管针对表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)使非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗实现了革命性的突破,但大部分患者在治疗后均会面临肿瘤耐药复发的不良结局。既往研究主要关注获得性耐药机制,但由于该机制具有高度异质性,导致精准...
1. EGFR-TKIs的二次突变:以T790M突变为主,大约导致50%的NSCLC产生继发性耐药。 2. CMET基因扩增:大约导致15~20%的NSCLC耐药。 3. 病理表型的转化:大约导致5~10%的NSCLC耐药。 4. EGFR扩增:大约导致5%的NSCLC耐药。 5. 未知机制:约25~30%。 图1 EGFR-TKIs的耐药机制 表1 NSCLC转化为SCLC导致EGFR-TKIs耐...
EGFR基因突变是非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)常见的突变类型之一,EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。目前,EGFR-TKI的发展经历了三代,不断提高疗效和减少副作用。但耐药情况仍无法避免,目前,EGFR-TKI 耐药患者的后线治疗选择有限,特别是第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂,缺乏特异性治疗。
颅内进展:在原先EGFR-TKI基础上,基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和/或放疗治疗;对于进展累及脑膜的患者,可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗。 广泛进展:针对不同耐药机制给予相应的靶向或联合治疗,亦鼓励符合条件的患者积极参加临床试验。
现有的研究显示,较为明确的获得性耐药机制为T790M突变及MET扩增,还有一些些获得性耐药的分子机制仍在研究中。 1.二次突变 EGFR二次突变是第一个被认可的引起EGFR-TKI获得性耐药的机制,其中T790M突变最常见,又被称作“看门突变”,约占TKI获得性耐药突变的50%。T790M引起对EGFR-TKIs耐药的潜在机制是增加对ATP的...
1. 化疗:由于化疗与靶向药治疗的作用机制截然不同,故当患者出现靶向药耐药后,对于一般情况良好的患者,可考虑使用化疗(酌情选择两药或单药治疗),部分患者仍会敏感。 2. 伽马刀治疗:部分患者原发灶缓慢增大,活性增强,已到达耐药标准,同时全身其他部位病情稳定。对这部分患者,可考虑继续予原靶向药(第一代EGFR-TKI)...
主要机制是MET和HER2 信号通路的激活,其他耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK 信号通路紊乱,上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenehymal transition,EMT)和小细胞表型转化等。 Ⅰb 期临床研究表明,奥希替尼+沃利替尼(MET-TKI)对于MET 扩增患者具有强大的抗肿瘤活性,ORR 为64%(均为PR),mPFS 可达9.1 个月。
关于EGFR四代药的定性，需要从三代药耐药机制来考虑，EGFR三代药耐药已知机理中有五大类：（1）EGFR本身发生继发变异，例如新增C797S突变、EGFR融合等；（2）旁路激活，例如新增MET扩增、RET融合、ALK融合、HER-2突变等；（3）下游激活，例如KRAS突变、BRAF突变、PIK3CA突变（这个有争议）等；（4）HER-3过表达，这...