•5% 的插入事件持续 100–300 ns,可能影响 GPCR 的变构位点。 •2% 的插入事件持续超过 300 ns,表明特定 GPCR 可能长期与膜脂相互作用。 研究发现,某些膜脂插入位点可能是变构调节位点,这些位点在无配体状态下可能处于关闭状态,但在膜脂作用下可重新开放。 4.3 侧向通道的新发现 侧向通道(Lateral Gateways)...
正常的KRAS在细胞中起到重要的调节作用,但异常的KRAS活性会导致肿瘤的发生和发展。研究人员发现,通过靶向这些变构位点,可以控制KRAS的异常活性,而不影响健康细胞中的KRAS功能,从而减少药物的副作用。其中,口袋1和口袋2位于KRAS表面,并与RAF1结合,而突变会阻止它们的结合...
然而,蛋白质的结构并非一成不变,它可以受到位于其表面的“二级锁”(即变构位点)的影响。当一个分子与变构位点结合时,它会引起蛋白质形状的改变,从而改变蛋白质的活性或与其他分子结合的能力,例如通过改变其主锁(活性位点)的内部结...
Allo-PED 的创新之处在于同时整合了序列(通过 ProtT5 嵌入捕捉进化和功能模式)和结构特征,这对于理解变构位点的动态特性至关重要。 研究强调了疏水残基和静电微环境在变构调控中的核心作用,为药物靶向设计开辟了新途径。 通过在独立测试集上的验证,Allo-PED 证明了其跨不同蛋白质的强大泛化能力,证实了结合蛋白质语...
该研究提出的识别框架包含5个主要部分:高斯加速分子动力学模拟的构象空间(图1a)、可解释性的杂化机器学习模型RHML(图1b)、关键构象和变构位点的识别(图1c)、变构配体的筛选(图1d)、变构机制的阐明(1e)和实验验证(1f)。 图1. 变构位点及变构调节剂识别框架RHML是作者整合了无监督聚类和深度学习方法而开发...
在这里，作者将局部结合位点信息、协同进化信息和动态变构信息整合到一个基于结构的三参数模型中，以识别在含有正交配体的蛋白质结构集合中潜在的隐藏的变构位点。当在五个变构蛋白质（LFA-1、p38-a、GR、MAT2A 和 BCKDK）上进行测试时，该模型成功地将所有已知的变构口袋排名在前三位。最后，作者在MAT2A中确认...
这项发表于 Nature 的研究开发了一种全新的蛋白质变构位点预测方法,首次全面绘制了KARS的变构位点图谱,并可以提供任何物种中任何蛋白质的完整变构控制图谱,打破了“不可成药”魔咒,为靶向药物的开发打开了新的大门。 撰文丨nagashi 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 ...
在这里,作者将局部结合位点信息、协同进化信息和动态变构信息整合到一个基于结构的三参数模型中,以识别在含有正交配体的蛋白质结构集合中潜在的隐藏的变构位点。当在五个变构蛋白质(LFA-1、p38-a、GR、MAT2A 和 BCKDK)上进行测试时,该模型成功地将所有已知的变构口袋排名在前三位。最后,作者在MAT2A中确认了一...
变构位点 一些非反应底物的小分子化合物与蛋白的结合位点。这类结合位点一般不是蛋白的催化反应中心,能引起蛋白构象的变化,改变蛋白的动态变化过程,调控蛋白的功能。
本研究首先通过Allofinder预测PDE5潜在的变构位点，发现两个潜在位点，其中位点I为研究最为深入的活性位点，位点II具有一个体积达468Å3的潜在口袋。基于位点II进行了In-house naturalproduct library的虚拟筛选，发现天然产物吴茱萸碱（EVO）及衍生物7b、(S)-7b能有效结合于该位点。体外PDE5抑制活性IC50为2.1 μM...