目前在临床上靶向TYK2-JH2结构域的选择性抑制剂有deucravacitinib,BMS-986202等(图1)。Deucravacitinib最近被批准用于治疗银屑病,目前正在评估其他适应症,它是第一个结合和稳定TYK2的JH2结构域并变构抑制蛋白激酶功能的TYK2临床候选药物。 图1靶向TYK2的JH2结...
与JAK1-3成员不同，TYK2拥有独特的JH2结构域，即伪激酶结构域，它调控着JH1激酶活性。利用这一特点，BMS公司成功研发出全球首个TYK2 JH2抑制剂——Deucravacitinib。该药物通过与TYK2的JH2结构域结合，使TYK2呈现非活性构象，从而仅阻断IL-IL-12和I型干扰素的信号传导，而不影响其他JAK通路，有效避免了JAK1-3...
差异化主要有两个方面,实现更高的JAK1 JH2/TYK2 JH2选择性以进一步降低临床中的副作用,实现更高效的靶点覆盖(IC50/IC90 coverage)以扩展适应症(如IBD)。 国内外对于TYK2 JH2抑制剂的研发热情高涨。经粗略统计,截至今年10月,TYK2 JH2抑制剂相关的专利超过60篇。国内...
那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2...
这也导致，JAK抑制剂一直不能摆脱FDA的黑框警告。而Sotyktu的出现，则打破了这一僵局。Sotyktu采用了差异化结构设计，其与TYK2的假激酶结构域JH2结合，使TYK2呈非活性构象。与JH1结构域不同，不同的JAK家族成员的JH2结构并不相同，所以在通过抑制这一结构域，能只阻断TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干扰素的...
背景: BMS的两类TYK2 JH2抑制剂 下图是BMS公司开发的两类TYK2 JH2抑制剂 (分子2/3/4算一类),为方便描述,这里称它们为BMS series I & series II。往下看,后续基本所有TYK2 JH2抑制剂都是对这两个系列的follow。 为描述方便定义的series I & series II 再介绍一下JH2抑制剂,如下图,TYK2有一个kinase do...
Deucravacitinib作为靶向TYK2-JH2的变构小分子抑制剂，与JAK抑制剂作用于JH1位点不一样，因而有效地避免JAK抑制剂的相关毒副作用，BMS公司更是预测此款药物的销售峰值将达到40亿美元。早在2022年一款TYK2抑制剂deucravacitinib获得美国FDA批准之后，制药界在TYK2上的投入就变得热火朝天了。目前活跃在临床阶段的TYK2...
BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合,使TYK2呈非活性构象,进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导,并不会抑制其他的JAK通路,在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。 03.TYK2抑制剂,大有可为 ...
TQH3906是一种由正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司研发的I类新药,属于靶向TYK2变构抑制剂。该药通过与TYK2的JH2假激酶域结合,实现抑制关键信号通路,进而有望达到控制疾病的目的。由于TYK2抑制剂主要靶向TYK2,而非其他同家族的酪氨酸激酶,因此可能减少如贫血、感染相关的副作用;通过变构抑制机制,可以减少脱靶效应的...