在1,6-己二醇(1,6- HD,一种通常用于抑制疏水相互作用形成的LLPS区室的醇)处理后,这些内源性TDP-43点的数量和大小都减少了(图3A和B),尽管有报道称其对核转运以及激酶和磷酸酶活性有额外影响。与之前的数据一致,这表明观测到的核...
两个RRM结构域促进TDP-43与RNA分子之间的相互作用(黑色箭头),这对于调节TDP-43 LLPS非常重要。PrLD本身包含各种能够与TDP-43其他副本形成分子间相互作用的子域(上)。 这些子域包括一个具有α螺旋倾向的区域,一个富含Q / N的区域,多个拉链以及LARKS。 图3.调节TDP-43 LLPS的相互作用接口 结语 FUS和TDP-43是Pr...
LLPS现象广泛参与到各种生物学过程之中包括重要的无膜细胞器和无膜结构的组装，比如中心体、核孔复合物以及超级增强子等等【4-5】。另外，凝聚相可以进一步分层形成胶状，比如核仁以及paraspeckles的形成等等【6-7】。在该工作中，作者们介绍了一个有趣的新型LLPS现象，是由RNA结合蛋白TDP-43翻译后修饰所调控的核壳...
在肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)等神经退行性疾病中,典型的病理特征之一是TDP-43错误定位于细胞质并形成不溶性聚集体。研究表明,在生理情况下,TDP-43通过液-液相分离(liquid-liquid phase separation,LLPS)机制在细胞核中形成无...
近期研究显示，液-液相分离（LLPS）介导了无膜、液滴状的应激颗粒的生成，而其异常相变被认为是导致胞浆形成TDP-43蛋白聚集并引发ALS的关键致病机制之一。细胞应激时部分TDP-43蛋白被招募到胞浆中参与应激颗粒的组装，但绝大部分的TDP-43依然驻留在细胞核内。目前，核内TDP-43在细胞应激时的反应及其在ALS发病中的...
RNA结合蛋白TDP-43的聚集是包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)在内的几种与年龄相关的神经退行性疾病所共有的病理特征。主要存在于细胞核的TDP-43通常会发生液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS),即均相溶液分成两部分,类似于醋中的油滴。
图1.Trx-TDP-43(311-360)的LLPS现象 (来源:J. Am. Chem. Soc.) 接下来为了进一步了解TDP-43(311-360)所形成的纤维的形态及结构特性,作者通过TEM和X-Ray多晶衍射等方法对纤维进行了观察,结果证实该纤维为cross-β淀粉样纤维(图2)。 图2.TDP-43(311−360)纤维的(a)TEM图像和(b)X-ray多晶衍射图...
首先,研究人员发现,TDP-43核体是通过TDP-43蛋白的LLPS所形成,且这一过程被RNA严格调控。TDP-43序列中的两个RNA识别域RRM1和RRM2分别发挥着不同甚至相互拮抗的“向心–离心”作用,因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核体分别展现出有趣的“核”-“环” 形态。总RNA对TDP-43蛋白相分离具有抑制作用,这与细胞核中相对“...
Herein, we reveal that oligomerization lowers the barriers for LLPS and could act as a general mechanism to enhance LLPS of proteins domains independent of IDR. Using TDP43 as a model system, we found that deleting its IDR resulted in LLPS that was dependent on the oligomerization of the ...
若应激持续存在,SG也会发生解体, TDP-43聚集物与SG失去共定位关系,细胞质内 TDP-43失去SG保护被磷酸化,并独立于SG发生 LLPS并形成病理性聚集体 .[40-41] 相关机制研究[13]表明:应激时TDP-43被募 集至SG需要RNA的参与,RNA结合能力缺陷的 TDP-43因不能被募集而在细胞质内形成磷酸化和 p62阳性TDP-43颗粒,...