结构特点与药理作用:T-DXd是HER2靶向抗体药物偶联物,由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽链接键和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951 derivative,DXd)进行偶联而成[2]。 T-DXd中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面HER2...
载药是ADC进入靶细胞后发挥细胞毒性作用的“弹头”,T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,其与胃癌常用的微管抑制剂(紫杉类)、DNA损伤因子(铂类)和抗代谢类(氟尿嘧啶)等化疗药机制不同,能避免交叉耐药[18]。其次,与伊立替康相比,DXd的抗肿瘤...
2022年8月11日, 美国FDA正式批准ENHERTU ® (研发代码:DS8201 用于治疗不可切除或转移性HER2阳性,之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是DS8201获批的第4个适应症,也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药,具有里程碑式的意义。 T-DXd结构示意图 截至到目前,已经四项研究(DESTINY-Breas...
T-DXd的载药是新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd,主要具有以下特性:一方面,DXd与常用化疗药物作用机制不同,能避免与既往治疗出现交叉耐药;其次,DXd具有强效的抗肿瘤活性,是同为拓扑异构酶I抑制剂SN38(伊立替康的活性代谢产物)的10倍,而SN38的活性是伊立替康的100-1000倍;更重要的是,DXd还具有膜渗透性特点,这是满...
ADC结构方面,T-DXd由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(Dxd)组成,其独特性主要体现在以下几点。 (1)高活性载药DXd赋予了T-DXd更强效的抗肿瘤作用,可避免微管蛋白抑制剂继发性耐药。 (2) 高度稳定的肿瘤特异酶切四肽连接子,化学性质经过优化,实现了高达8:1的药物抗体比 (DAR),大幅增强了T-...
经过升级,T-DXd特殊的结构不仅保持了单抗药物的高特异性和小分子药物的高活性,而且T-DXd有了更为稳固的连接子,不容易“掉链子”。T-DXd稳固的药物结构保证了杀肿瘤化疗药物准确到达肿瘤部位,不会在路途中解体和伤及无辜,能显著提高抗肿瘤效能和降低副作用。 给乳腺癌中HER2低表达的患者带去希望 HER2(人表皮生长...
T-DXd组ORR为51.3%(61/119;11例CR;50例PR),PC组ORR为14.3%(8/56;均为PR),P<0.0001;两组的可确认ORR分别为42.0%(50/119;10例CR;40例PR)和12.5%(7/56;均为PR),P=0.0001。 初步的疗效数据还是非常明显的,但值得注意的是,安全性方面,还是值得重视,16例患者(12.8%)发生DS-8201相关的间质性肺病(IL...
化合物70的策略就与上文提及的默克专利有些相似,Dxd同样在氨基链上进行修饰改造;83的改动较大,将原本的Dxd羟甲基换成了杂环,说明书中公开了更多可替换为碳环、苯环、杂芳环等;92a的策略与70类似,与恒瑞WO2021115426A1专利中的优选实施例同样是在结构上添加了一个环丙基:...
优化结构 Dato-DXd兼具卓越疗效与良好安全性 基于正常组织细胞亦可表达TROP2 靶点的特性,如何通过优化结构设计获得兼具疗效和安全性的ADC成为研发难点。而Dato-DXd兼具着优化的抗体、稳定的特异性四肽可裂解连接子、高活性载药Dxd以及经过疗效和安全性评估的药物抗体比(DAR)等独特优势,为其卓越疗效和良好安全性打下坚实...