SHP1在细胞内信号转导过程中发挥负作用,而SHP2在细胞外基质蛋白的细胞生长信号转导中具有正向作用。SHP2异常与人类疾病之间的密切联系使SHP2成为发展基于机制的治疗的一个有吸引力的靶点。寻找具有高度生物活性和选择性的SHP2抑制剂不仅对药物开发具有重要意义,而且对更好地...
广西大学博士学位论文蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1/SHP-2催化活性域的底物特异性研究姓名:***学位级别:博士专业:动物遗传育种与繁殖指导教师:**生;WayneG.Zhou20080905蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1/SHP-2催化活性域的底物特异性研究摘要SHP—l和SHP-2都属于非受体样的蛋白酪氨酸磷酸酶,在细胞磷酸化调控的信号转导途径中起着...
在实体瘤中很少发现SHP2突变,而SHP2的过度激活起着至关重要的致病作用,因此通过阻断或抑制SHP2的通路激活课明显改善肿瘤治疗,其中包括(1)SHP2敲除可显着抑制肿瘤引发增殖并肿瘤细胞的维持和发展;(2)抑制SHP2可以抑制RTK驱动的癌细胞(如EGFRL858R驱动的...
通过同时作用于T细胞和巨噬细胞,最大化激活抗肿瘤免疫反应,SHP2抑制剂可能将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,进一步提高PD-1疗效,并克服PD-1耐药。 SHP2靶点是介导多条RTK信号传导到RAS的关键磷酸酶,SHP2抑制剂可以阻断所有应用KRAS G12C抑制剂产生耐药模型中的RAS通路的负反馈激活,SHP2抑制剂(JAB-3312)联合KRAS G1...
由此可见,在PD-(L)1及KRAS抑制剂广阔的市场前景下,SHP2抑制剂联合PD-1及KRAS抑制剂有望克服耐药性问题,极具潜力,临床开发值得期待。 SHP2抑制剂研发现状 虽然目前全球范围内针对SHP2靶点尚无药物获批上市,但是布局的企业并不少,根不完全统计,全球SHP2抑制剂在研数量超30个,少数几个新药进入II期临床,包括诺华的...
总的来说,SHP2的抑制作用通过降低细胞因子表达和T细胞活化、增殖、存活而抑制T细胞依赖性免疫反应(下图B)。因此可以通过抑制SHP2从而恢复Th1免疫功能(主要介导细胞免疫应答)和活化T细胞,进而激活肿瘤微环境中的免疫应答,鉴于抗PD-1 / PD-L1治疗药物的成功, SHP2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用于癌症免疫治疗具有潜在...
SHP2 是 PTP 家族中第一个被证实的原癌蛋白,是生长因子信号通路和免疫检查点信号通路的重要调节因子,参与 Ras/Raf/MEK/ERK、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR 和 PD-1/PD-L1 等多种信号通路,与细胞增殖、迁移、分化和凋亡等密切相关,可以促进肿瘤的发生和发展。SHP2的活化突变或表达上调与肺腺癌、结肠癌、乳腺癌和...
其次,由于蛋白酪氨酸激酶(PTK)与SHP2信号通路的重叠,SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制,这种组合疗法比单一疗法更有效,既不易产生耐药性,又能逆转PTK抑制剂的获得性耐药性; 最后,SHP2还参与程序细胞死亡检查点PD-1/PD-L1的信号通路,调节T细胞的活性。鉴于当前抗PD-1/PD-L1肿瘤免...
SHP2是肿瘤领域非常新的靶点,全球对于其抑制剂的开发也是数量极少。2017年,第一个针对SHP2靶点研发的药物由诺华推向临床阶段,不过彼时并未引起业内的广泛关注。直到2019年12月,诺华的SHP2抑制剂TNO155在中国获批临床,将与PD-1、CDK4/6等抑制剂联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗,SHP2才真正走进各大药厂的视野。
加科思的SHP2+KRAS组合已表现出显著的疗效结果,后续III期临床也已启动,JAB-3312未来可期。2022年5月,BMS开启了SHP2抑制剂BBP-398联合O药治疗KRAS突变的晚期NSCLC的I期临床研究;2023年5月,默沙东也展开其SHP2抑制剂MK-0472与K药联用治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床。SHP2抑制剂与PD-1组合能否再次有所突破?