SHP1在细胞内信号转导过程中发挥负作用,而SHP2在细胞外基质蛋白的细胞生长信号转导中具有正向作用。SHP2异常与人类疾病之间的密切联系使SHP2成为发展基于机制的治疗的一个有吸引力的靶点。寻找具有高度生物活性和选择性的SHP2抑制剂不仅对药物开发具有重要意义,而且对更好地...
在实体瘤中很少发现SHP2突变,而SHP2的过度激活起着至关重要的致病作用,因此通过阻断或抑制SHP2的通路激活课明显改善肿瘤治疗,其中包括(1)SHP2敲除可显着抑制肿瘤引发增殖并肿瘤细胞的维持和发展;(2)抑制SHP2可以抑制RTK驱动的癌细胞(如EGFRL858R驱动的肺腺癌,BRAF突...
以pNPP作为底物,对化合物进行SHP2-PTP和SHP1-PTP酶活性测定,结果表明:化合物3/4/5/6/7/8抑制SHP2-PTP催化的pNPP底物水解,IC50值为1.02μM、1.38μM、0.4μM、2.88μM、18.57μM、37.87μM;且对SHP1酶几乎没有抑制作用。构象特征分析表明,R1和R2上的吸电子基团有利于候选化合物的抑制活性,与C结构中苯环...
SHP2 是 PTP 家族中第一个被证实的原癌蛋白,是生长因子信号通路和免疫检查点信号通路的重要调节因子,参与 Ras/Raf/MEK/ERK、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR 和PD-1/PD-L1 等多种信号通路,与细胞增殖、迁移、分化和凋亡等密切相关,可以促进肿瘤的发生和发展。SHP2 的活化突变或表达上调与肺腺癌、结肠癌、乳腺癌和...
图2. 处于临床阶段的SHP2别构抑制剂（注：图片来自靶点社）三、SHP2抑制剂研究中药效学生物标志物-磷酸化ERK1/2蛋白检测 由于SHP2抑制剂研究基本上集中在晚期实体瘤如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤和结直肠癌，在这些实体瘤中如何去方便的并且能够及时的监控SHP2抑制剂的药效...
SHP-I/SHP-2催化活性域的底物特异性选择有重要影响。基于此本课题拟通 过HPLC纯化获得SHP-1/SHP-2的催化活性域蛋白(DIC/D2C)及其突变体蛋白 (D1C3M、D1C4M、D2C3M和D2C4M),然后分别以合成的磷酸化酪氨酸(PY)、 表达纯化的单磷酸化位点PZRY5/Y6和SPAP2aYI-Y4蛋白为反应底物,来分 ...
GH21是勤浩医药自主开发的，具有全球知识产权的小分子SHP2抑制剂。体内外的研究表明，该药对SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相关的靶点无显著影响，脱靶风险低。同时，GH21代谢性质优异，口服生物利用度高，且安全性良好，具有较大的安全窗。2020年9月，勤浩医药与沪亚生物国际达成一项独家许可协议，将GH21中国以外...
JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂...
具体来说,N-SH2结构域可以介导SHP2与含磷酸酪氨酸残基的激活剂、去磷酸化底物或适配器蛋白的相互作用。C-SH2结构域与N-SH2和PTP结构域没有直接的表面接触,但可以连接这两个结构域,以提高结合能和底物的特异性。 图1.SHP2的蛋白结构 研究发现,SHP2的C端尾部有一个无序的氨基酸残基(残基526-593),其中有两...
SHP2,也称为PTPN11,是一种磷酸酶,能够对底物蛋白去磷酸化,是调控细胞功能的重要分子。在RTK通路中,SHP2位于RAS上游,介导肿瘤增殖; 同时SHP2位于免疫检查点PD-1的下游,抑制T细胞抗肿瘤作用;还处在CSF-1R下游,促进肿瘤相关巨噬细胞功能。因此,靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。