NGS平台的广泛使用已经在其他癌症中发现了经典和新的RET突变,包括乳腺癌中的RET-C634R,子宫内膜癌和默克尔细胞癌中的RET-E511K,副神经节瘤和不典型肺类癌中的RET-M918T,以及结直肠癌、脑膜瘤、胃肠间质瘤(GIST)和肝癌中的RET-V804M(图2)。 乳腺癌中的RET致癌基因 在过去的几年中,RET在BC发生和发展中的潜...
先前研究表明,EGFR C797S突变与奥希替尼耐药有关,RET G810S溶剂前沿突变与塞普替尼耐药有关。RET V804M/E守门人突变可能与联合用药方案中塞普替尼剂量较低有关,预测全剂量(160mg每日2次)或许对守门人突变有效。第二种是RET融合消失,大...
普拉替尼为新型小分子激酶抑制剂,对野生型 RET、致癌性 RET 融合(包括最常见的 KIF5B-RET 和 CCDC6 -RET)以及突变(RET V804L、RET V804M 和 RET M918T)均有高度效力和选择性。 全球多中心的单臂 I 期/I I 期 ARROW 临床研究评估了普拉替尼治疗包...
普拉替尼为新型小分子激酶抑制剂,对野生型 RET、致癌性 RET 融合(包括最常见的 KIF5B-RET 和 CCDC6 -RET)以及突变(RET V804L、RET V804M 和 RET M918T)均有高度效力和选择性。 全球多中心的单臂 I 期/I I 期 ARROW 临床研究评估了普拉替尼治疗包括 NSCLC 在内的 RET 变异实体瘤的疗效和安全性。ARROW...
2022年在美国癌症研究协会(AACR)年会上,首次公布其在研第二代RET抑制剂APS03118,临床前研究结果显示APS03118是一种口服高选择性第二代RET抑制剂,对溶剂前沿突变RET G810R/S/C,屋顶突变RET L730I/M,守门员突变RET V804M/L/E和...
体外研究艾乐替尼可抑制KIF5B-RET细胞生长,诱导CCDC6-RET阳性肺腺癌细胞系死亡。值得注意的是艾乐替尼对两种常见的RET重排守门突变有效(V804L和V804M)。在日本和美国艾乐替尼治疗RET融合Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。ponatinib治疗RET融合NSCLC的Ⅱ期研究正在进行。
Alectinib靶点是ALK, LTK, CHEK2, FLT3, RET (IC50 4.8 nM).,不作用于VEGFR -2,可避免抗血管成长药物毒性。值得注意的是艾乐替尼对两种常见的RET融合突变有效(V804L和 V804M)。在日本和美国艾乐替尼治疗RET融合Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。 Ponatinib靶点是BCR-ABL, FLT-3, SRC, c-KIT, FGFR, VEGFR, PDGFR和...
在临床前研究期间,发现Pralsetinib在各种RET融合和突变体中具有同样的活性,包括CCDC6-RET、KIF5B-RET 和在gatekeeper region发现的临床相关突变,包括V804L、V804M 和V804E。第一代 RET 靶向疗法是多激酶抑制剂,其具有显着的剂量限制毒性,从而限制了治疗的数量和持续时间。Pralsetinib与 Selpercatinib 一样,旨在...
RET V804M/E守门人突变可能与联合用药方案中塞普替尼剂量较低有关,预测全剂量(160mg每日2次)或许对守门人突变有效。第二种是RET融合消失,大多数情况下可能没有RET第二个位点突变。第三种为继发非EGFR/RET驱动基因变异,如热点突变或融合。尽管有EGFR/RET TKI耐药患者报告了获得性KRAS或BRAF突变,但值得注意的是,...
作者评估了化合物20在携带RET耐药突变的Ba/F3细胞中的降解活性(图5)。结果显示,化合物20不仅对RET V804M突变具有较高的降解活性(DC50= 17.2 nM),还能够有效降解溶剂前沿突变RET G810C(DC50= 73.8 nM)。 图5:化合物20在携带耐药...