当位于通路中的癌基因,如RAS,RAF等发生激活突变,或转录因子发生过表达,便不受上游信号的控制,可以使信号通路异常激活,过量表达细胞增殖所需要的表达,推动一个细胞增殖形成两个细胞。 配体→受体→GRB2→SOS→RAS→RAF→MEK→ERK→ELK1→c-fos(AP-1)→Cyclin D1→Rb→E2F→Cyclin E等细胞增殖蛋白为为整个通路...
小鼠中的研究显示,如果RAS的功能缺失,RAF-MEK-ERK信号通路中的成员能够弥补这一点。 在RAF-MEK-ERK通路中,第一个被RAS激活的成员是RAF激酶,包括ARAF、BRAF和CRAF。 其中,BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib已经获批用于治疗携带BRAF突变的黑色素瘤,dabrafenib和MEK抑制剂trametunib联合用于治疗BRAF突变的非小细胞肺癌。...
作为一条经典的肿瘤信号传导通路:RAS-RAF-MEK-ERK通路与多个癌种的发生密切相关,是人类恶性肿瘤中常见的致癌途径,与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。VS-6766(CH5126766)是一种RAF/MEK抑制剂,可通过形成稳定的RAF-MEK复合物...
MAPK通路与MEK抑制剂 MAPK通路的不适当激活,通常源于RAS或RAF的突变,是人类癌症中最常见的致癌事件之一。因此,位于RAS和RAF下游、ERK上游的MEK1和MEK2 (MEK)在过去的20多年里一直是一个有吸引力的药物靶点。不幸的是,第一代MEK抑制剂...
抑制剂的细胞效力依赖于CYPA的表达水平，CYPA浓度越高，效果越显著。在细胞研究中，RMC-7977有效抑制了RAS信号传导，特别是RAF-MEK-ERK通路，并抑制了RAS依赖性癌细胞的增殖。重要的是，该化合物对RAS依赖性癌症表现出相对于RAS非依赖性癌症（如BRAF V600E突变癌症）的选择性。这项研究代表了在直接靶向RAS蛋白方面...
在细胞研究中,RMC-7977有效抑制了RAS信号传导,特别是RAF-MEK-ERK通路,并抑制了RAS依赖性癌细胞的增殖。重要的是,该化合物对RAS依赖性癌症表现出相对于RAS非依赖性癌症(如BRAF V600E突变癌症)的选择性。这项研究代表了在直接靶向RAS蛋白方面的重大进展,而RAS蛋白历来难以抑制,并且是许多癌症的关键驱动因素。
ERK1/2是一种细胞外调节蛋白激酶,处于RAS/MAPK信号通路的下游,参与细胞的增殖和存活。靶向抑制ERK激酶能够潜在治疗整个MAPK信号通路KRAS、NRAS和BRAF等基因突变的肿瘤,同时可解决其他靶向治疗后ERK再激活引起的耐药性问题。 GH55是一款双机制ERK1/2抑制剂,其在抑制ERK1/2激酶活性的同时,能够抑制MEK对于ERK1/2的激活...
在细胞研究中,RMC-7977有效抑制了RAS信号传导,特别是RAF-MEK-ERK通路,并抑制了RAS依赖性癌细胞的增殖。重要的是,该化合物对RAS依赖性癌症表现出相对于RAS非依赖性癌症(如BRAF V600E突变癌症)的选择性。这项研究代表了在直接靶向RAS蛋白方面的重大进展,而RAS蛋白历来难以抑制,并且是许多癌症的关键驱动因素。
KRAS蛋白离开内质网后大多数直接定位到细胞膜，而NRAS和HRAS离开内质网后首先定位到高尔基体发生棕榈酰化，通过囊泡运输到细胞膜，当遇到受体-Grb2-SOS复合物或发生激活型突变时，启动RAF/MEK/ERK信号级联反应。随后，激活的NRAS和HRAS发生去棕榈酰化离开细胞膜，通过逆向运输回到高尔基体和/或内质网，打破这种动态循环可...