不过实际上，大多数RAS错义突变蛋白并不适合选择性共价靶向，但可能会受非共价抑制的影响，因此研究者后续开发针对KRAS G12V的小分子时，采取的是优化RMC先后与CYPA、RAS结合时的亲和力的策略。屡经优化诞生的RMC-7977令人感到惊喜的是，最终优化产物RMC-7977不仅对KRAS G12V有高亲和力，与常见致癌残基G12、G13、Q6...
而KRAS蛋白的GTP 结合位点在特定KRAS突变体又有所不同,这进一步使得KRAS抑制剂的设计更复杂化。 所有第一代KRAS抑制剂均与非活性、GDP结合的KRAS结合(KRAS-off 抑制剂)。最近,研究者也已开发出靶向活性 KRAS-GTP的“KRAS-on”抑制剂,例如 RM...
不过实际上,大多数RAS错义突变蛋白并不适合选择性共价靶向,但可能会受非共价抑制的影响,因此研究者后续开发针对KRAS G12V的小分子时,采取的是优化RMC先后与CYPA、RAS结合时的亲和力的策略。 屡经优化诞生的RMC-7977 令人感到惊喜的是,...
临床前研究表明,RMC-6236 可以持续、高强度抑制多种 RAS 突变肿瘤的生长,特别是存在 KRAS G12X(X = A、D、R、S 或 V)突变的胰腺癌和非小细胞肺癌。 临床研究数据 I 期临床试验研究纳入了经标准治疗后进展的患者,其中非小细胞肺癌以 KRAS 12D 和 12V 为主;胰腺癌以 KRAS 12D、12V 及 12R 为主。 RMC...
KRAS抑制剂用于突变型癌症患者 尽管经过了30多年的努力,但由于ras不可接近的结合表面和对GTP/GDP的皮摩尔亲和力,因此尚未开发出有效的抑制ras驱动的肿瘤发生的方案。RAS通路的多个上游和下游调节因子参与了耐药机制和旁路信号,进一步限制了联合策略的有效性。这些复杂性凸显了靶向RAS突变的挑战。2013年,随着KRAS-G12C突变...
2022年12月13日,美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
KRAS是RAS家族中最主要的突变型,并且与22%的人类肿瘤相关,是人类三大致命性癌症,肺癌 (17%),结直肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%)中高频突变基因。 尽管RAS蛋白本身具有GTP水解活性和核苷酸交换活性,但是它发挥细胞信号转导状态的能力来自于催化GTP结合的鸟嘌呤交换因子(GEFs)的活化和增强GTP水解能力的GTP酶活化蛋白 ...
Adagrasib在重度预处理的KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者中具有抗肿瘤活性,无论是口服单药治疗还是与西妥昔单抗联合治疗。联合治疗组的中位反应持续时间超过6个月。可逆性不良事件在两组中很常见。 延申阅读 另一篇文献中,有对KRAS G12C突变型转移性结直肠癌进行综述,整理如下: ...
2022年12月13日,美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。
RAS突变在肿瘤患者中占比超过30%,是公认最重要的肿瘤靶点圣杯之一。KRAS G12C抑制剂(简称:KRAS G12Ci)作为首类破冰的KRAS靶向药物,相关品种的临床研发和商业化进展都备受瞩目。尽管如此,Sotorasib和Adagrasib获批上市后的销售额着实低于业内预期,Sotorasib更是在2023