KRAS G12C突变患者能够从IO治疗获益,ORR、OS表现与KRAS野生型相似,这是KRAS G12C突变相对和EGFR、ALK这类经典突变不同的地方,也为KRAS G12Ci联合IO治疗1L NSCLC提供了契机。 被认为第二代KRAS G12Ci 的Olomorasib (LY3537982) 在ASCO 2024公布了较多数据,其中包括联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC...
2022年12月13日,美国FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。 Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制...
治疗诱导的对KRAS G12C抑制的选择性耐药主要是通过表皮生长因子受体(EGFR)通路的上游再激活发生的,并且在临床前模型中,同时抑制KRAS G12C和EGFR的协同活性支持了这一情况。KRAS G12C和EGFR双重阻断的目的是克服有KRAS G12C突变的结直肠癌患者的治疗耐药,而西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR抑制剂无法诱导结直肠癌患者产...
不过实际上，大多数RAS错义突变蛋白并不适合选择性共价靶向，但可能会受非共价抑制的影响，因此研究者后续开发针对KRAS G12V的小分子时，采取的是优化RMC先后与CYPA、RAS结合时的亲和力的策略。屡经优化诞生的RMC-7977令人感到惊喜的是，最终优化产物RMC-7977不仅对KRAS G12V有高亲和力，与常见致癌残基G12、G13、Q6...
RAS,人类最常见的致癌驱动基因之一。在多达30%的人类癌症中,都能看到RAS的身影,而被誉为癌王的胰腺癌中,更是有超过95%的胰腺导管腺癌由KRAS突变驱动。 由于缺乏可以被靶向的口袋结构,RAS蛋白一度被认为是不可成药的靶点。近年来FDA...
KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物质。 几十年来,与KRAS的“斗争”反映了三个关键生化特征带来的挑战:首先,与其他蛋白激酶与ATP的亲和力较弱不同,RAS蛋白对GTP的亲和力非常强,...
2. KRAS 蛋白 KRAS蛋白由188个氨基酸残基构成的,包含三个结构域:效应区(effector lobe), 变构区 (allosteric lobe)和高变区 (hypervariable region, HVR) (图2)。效应区的功能是作为底物结合模块。核苷和效应蛋白结合于效应区中的三个位点:磷酸结合环区(phosphate binding loop,P-loop)、转换I区 (switch I ...
KRASG12C发生于约3%~4%的转移性结直肠癌患者,可能与不良预后相关。目前,尚无任何由阳性选择生物标志物驱动的靶向疗法被批准专门用于治疗kras突变结直肠癌患者。因此。联合治疗可能是一种有效的策略。在本期NEJM中,研究者开展的国际性3期CodeBreaK300试验在有KRASG12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者中...
RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因,也是肿瘤患者中最常见的致癌基因之一,RAS 家族中的NRAS、HRAS 和 KRAS 突变是与癌症相关的常见基因突变。其中,KRAS 是最常见的致癌基因,约 80% 的胰腺癌患者、40% 的结直肠癌患者、30% 的肺癌患者存在 KRAS 基因突变。
图8 利用CLAMPs进行KRAS抑制剂的筛选 除了KRAS外,还有一些功能或活性与结构密切相关的蛋白的别构激动剂或抑制剂的筛选也可以用抗体固定构象的方法,已经应用于GPCR家族受体:β-肾上腺素能受体[5-6]、Kappa鸦片受体[7]等,总之这一技术对于动态不可成药蛋白的药物研究有重要意义。