第二代抑制剂则靶向PRMT5-MTA复合物,基于合成致死的原理,只作用于具有MTAP基因缺失的肿瘤细胞,提高了治疗窗口。 大概的逻辑是这样:MTAP基因缺失导致MTAP蛋白的底物甲硫腺苷(MTA)不断地积累,而MTA与PRMT5的天然辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结构相似,可竞争性结合PRMT5...
一种选择性结合并稳定催化失活的PRMT5/MTA复合物的小分子被预测将进一步抑制MTAP缺失肿瘤中残留的PRMT5活性，并可能代表一种针对这些癌症患者的合成致死精准药物。近期，来自美国Mirati Therapeutics的Peter Olson博士团队在 Cancer Discovery 杂志上发表文章MRTX1719 is an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that exhibits ...
因此，PRMT5-MTA的去调控代谢状态可能成为治疗MTAP缺失肿瘤的一种潜在策略，值得进一步研究。在癌细胞中，由于MTAP的缺失，导致代谢物MTA的积累。这种积累的MTA会与PRMT5结合，形成PRMT5-MTA复合物，从而抑制PRMT5的甲基转移酶活性。这种独特的抑制作用使得癌细胞对PRMT5-MTA复合物的进一步作用表现出高度敏感性。值得...
研究发现了TNG462,它是高效高选择性小分子PRMT5抑制剂,通过MTA协同机制起效,预测人体半衰期长。其对PRMT5·MTA复合物Ki≤ 300 fM,对HAP1细胞中MTAP基因敲除状态下细胞内SDMA的IC50为800 pM,GI50为4 nM,对MTAP野生型细胞平均选择性45倍。临床前动物实验显示药代动力学特性一致,预测人体半衰期> 24 h,正针对MTAP...
由此产生了首批公开的化合物，这类化合物优先与PRMT5•MTA复合物结合并抑制其活性，可选择性杀死MTAP缺失型细胞，为深入了解MTA协同PRMT5的生物学机制提供了关键化学工具。结果与讨论 MTA与SAM结构存在关键差异，除无硫阳离子外，MTA缺少−CH₂CH₂CH(COOH)NH₂基团，这使得MTA与PRMT5结合的晶体结构中出现...
MTAP基因缺失会导致MTAP蛋白底物甲硫腺苷(MTA)的积累。MTA与S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)竞争性结合蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5),与PRMT5•SAM复合物相比,选择性抑制PRMT5•MTA复合物能选择性杀伤MTAP缺失的癌细胞。本文介绍了通过基于结构的药物设计发现新型化合物的过程,这些新型化合物能改变已知PRMT5抑制剂...
本研究揭示AMG 193通过在与MTA复合时抑制PRMT5来优先抑制MTAP缺失的肿瘤细胞生长,从而保护野生型MTAP的正常细胞。AMG 193有望成为具备临床定义的患者群体的新一代靶向疗法。 基于发现在多个功能基因组筛选中观察到最强大的合成致死相互作用...
GH56为新一代PRMT5抑制剂,能够在甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失的肿瘤中发挥合成致死效应。MTAP作为抑癌基因,其缺失约占所有肿瘤的10-15%。尤其是在脑胶质瘤中,约40%以上的病例存在MTAP缺失。MTAP缺失会导致其底物甲硫腺苷(MTA)的积累,而MTA与PRMT5结合形成PRMT5-MTA复合物,抑制PRMT5的活性。
因此,找到抑制PRMT5/MTA复合物的抑制剂,才能更精准的靶向MTAP基因丢失的癌细胞。 MRTX1719作用机制(来源:Mirati官网) AACR会议上公布的MRTX1719正是基于这种机制,可以有效的抑制PRMT5/MTA复合物,根据会议公布的结果可以看到MRTX1719在PRMT5/MTA上具有更加potency的抑制效果,在MTAP缺失细胞中和MATP野生型细胞中具有明显...
1、一款潜在同类最佳的PRMT5-MTA复合物抑制剂ABSK131的临床前表征 研究背景:在大约10%-15%的人类肿瘤中MTAP基因呈纯合缺失状态。已经证明PRMT5*MTA抑制剂与MTAP基因缺失呈合成致死关系。一代PRMT5抑制剂因为无法区分PRMT5*MTA和PRMT5,导致在临床应用中受限于其狭窄的治疗窗口。一些选择性的PRMT5*MTA抑制剂已经进...