特瑞普利单抗研发初期即发现具有强效诱导PD-1内吞作用,特瑞普利单抗结合PD-1后,阻断PD-1和其配体的相互作用,同时诱导PD-1的内吞,降低PD-1在T细胞膜表面的表达,效果与特瑞普利单抗作用时间和浓度正相关。流式细胞检测结果显示,随着特瑞普利单抗浓度的升高及给药时间的延长,T细胞膜表面PD-1表达下降。 免疫荧光检测...
博奥信则分享了可以用于ADC开发的HER2/PD-L1双抗BSI-730的早期数据，与曲妥珠单抗相比，BSI-730显示出与HER2相当的结合活性和内吞活性。BSI-730在PD-L1结合、内吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻断方面等方面都显示与亲本抗PD-L1抗体相当的生物活性。综上来看，PD-(L)1靶点经过多年探索，在ADC、激动剂领域仍然是“...
ASC61 ASC61是一款口服小分子抑制剂前药。其活性代谢物ASC61-A是一款强效、高选择性的抑制剂，通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞，从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61单药在人源化小鼠模型等多种动物模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。临床前研究显示，ASC61在动物模型中有良好的安全性和药代动力学特征。PD-(...
2022年2月6日,歌礼宣布PD-L1小分子抑制剂ASC61获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,开展用于治疗晚期实体瘤的临床试验。 ASC61是一款强效、高选择性的口服PD-L1小分子抑制剂,通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞,从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61单药在人源...
特瑞普利单抗具有高亲和力[9],能更牢固地结合T细胞表面上的PD-1,且结合后解离速度更缓慢(平衡解离常数[KD]仅为0.3nM),利于抗体持久起效,实现对外强效持久阻断,促进T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能;还是唯一目前能证明有内吞效应的国产PD-1[10],...
除此之外，抗体药物还可以通过细胞内吞的方式出入血管。这有点儿像你吸一口左手杯子里的奶茶，然后再原样吐到右手的杯子里。 我们最后再来看看抗体药物代谢和排泄的问题。 小分子药物在体内的代谢主要是依赖于肝脏里的细胞色素P450等酶的降解。随后代谢产生的「废物」，就随屎尿排出体外。而抗体的代谢有赖于一种叫做...
ASC61是一款强效、高选择性的口服PD-L1小分子抑制剂,通过诱导PD-L1二聚体的形成和内吞,从而阻断PD-1/PD-L1的相互作用。ASC61单药在人源化小鼠模型等多种动物模型中表现出显著的抗肿瘤疗效。临床前研究显示,ASC61在动物模型中有良好的安全性和药代动力学特征。用于临床试验的ASC61口服片剂由公司专有制剂技术开...
PD-L1与B7-1结合对CTLA-4与B7-1结合的影响更为微妙。CTLA-4同型二聚体可以以高亲和力与B7-1同型二聚体结合,导致B7-1被Treg反式内吞。PD-L1与B7-1的结合将CTLA-4相互作用降低为单价,从而显著降低亲和力。这可以防止B7-1的去除,并减少任何T细胞固有的CTLA-4信号。
此外,值得一提的是,MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解,并且可以优先在肿瘤微环境(TME)中积聚,在阻断PD-1通路的同时,在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。 与PD-1和CTLA-4的单抗组合相比,表现出增强的抗肿瘤活性,这也在I期临床研究(NCT03530397)中得到了说明性的证据。
CTLA-4还介导CD28配体CD80/86的细胞内吞作用。PD-1与其配体PD-L1结合以负性调节T细胞活化。CTLA-4和PD-1的表达上调皆依赖于TCR的激活。PD-1和CTLA-4的两种途径的细胞内信号通过含有蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）的磷酸酶Src同源区-2介导并抑制PI3K下游信号。此外，CTLA-4还与丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2a相互作用，后...