T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或APC上的PD-L1结合后,PD-1的ITIMs和ITSM被磷酸化,蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2(Src同源磷酸酶2)被募集并激活,有效抑制T细胞活化,甚至导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解和诱导抗原耐受性,从而使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/...
T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或APC上的PD-L1结合后,PD-1的ITIMs和ITSM被磷酸化,蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2(Src同源磷酸酶2)被募集并激活,有效抑制T细胞活化,甚至导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解和诱导抗原耐受性,从而使肿瘤逃避免疫监视。 PD-1/PD-L1抑制剂分别与PD-1或PD-L1结合,阻止PD-1与PD-L1之间...
1.1对于表达在肿瘤表面的PD-L1:首先,作为PD-1的配体,PD-L1抑制剂与肿瘤表面的PD-L1结合,阻断PD-1/PD-L1的结合,解除T细胞的活化和增殖抑制,使肿瘤特异性T细胞处于活化状态,恢复T细胞的杀伤功能。 其次,PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与APC细胞表面B7-1的结合能力,有利于全面激活T细胞。 针对这一点,靶点...
自从基于药效团模型构建出第一个共晶结构的小分子PD-L1抑制剂,接踵而来的PD-L1抑制剂已经发表在专利和论文著作中,这些共晶结构包括5J8O,5J89,5NIU,5N2F,5N2D,6RPG,6R3K,7NLD,7BEA,6VQN。如图1所示的BMS-202/PD-L1配合物的晶体结构显示,BMS-202结合在PD-L1二聚体的界面上形成一个圆柱形的疏水口袋。BM...
PD-L1是PD-1的配体,CD80是CD28/CTLA4的配体。有研究报道T细胞上的PD-L1可以和APC上的CD80反式相互作用(trans-PD-L1/CD80,两者表达在两种细胞上),反之亦然;这种反式相互作用可下调PD-1介导的T细胞抑制信号。然而,有报道称在同一个...
肿瘤新抗原呈递可通过癌症疫苗、溶瘤病毒、放疗或化疗增强。化疗和放疗可以增加肿瘤细胞DNA突变频率,这被认为可以增加新抗原的形成和/或抗原释放,与ICIs联合使用可以增强新抗原呈递,同时减少免疫逃避。尽管这些组合都包括各种激活APC和效应细胞的药物,但缺乏基本机制研究证明这些组合模式中的每一种都能增强抗肿瘤免疫。
PD-1与PD-L1的顺式作用 典型的PD-1途径相互作用发生在活化T细胞上表达的PD-1与肿瘤、抗原呈递细胞(APC)或非造血细胞上的PD-L1之间的反式相互作用,并导致T细胞活化的抑制。如果PD-1和PD-L1都表达在同一细胞表面,那么PD-1和PD-L1之间也可以发生顺式作用,并且这种相互作用与反式相互作用具有相似的亲和力。 在非...
研究发现,APC(抗原提呈细胞)表面蛋白和癌细胞表面的PD-L1同时与T细胞表面的PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1)结合,从而阻止T细胞对癌细胞的免疫清除,PD-1抗体能
PD-L1(CD274)是PD-1的配体,即可以与PD-1配对结合的蛋白。它由290个氨基酸残基组成,主要包括短细胞质尾区、跨膜区和IgV和IgC样胞外结构域。PD-L1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞(APC)中表达。PD-L1除了会表达在肿瘤表面,参与免疫逃逸,还会在IFN-γ刺激下,表达在抗原提呈细胞(DC细胞、巨噬细胞等),以及血管内皮细胞...
PD-1与其配体的相互作用根据经典的PD-1/PD-L1通路,当这些表面受体分别在T细胞和APC(或癌细胞)上表达时,PD-1和PD-L1之间的反式结合触发抑制性信号减弱T细胞应答,这些抑制性信号被抗PD-1及其配体的抗体阻断(图2A)。 最近的一项研究表明,当这些细胞同时表达PD-1和PD-L1时,PD-1/PD-L1相互作用也可以顺式发生在...